甲状旁腺功能亢进症

时间:2019-3-9 12:28:41 来源:软组织感染

甲状旁腺功能亢进症(hyperparathyroidism)简称甲旁亢,可分为原发性、继发性和三发性3种。原发性甲状旁腺功能亢进症是由于甲状旁腺本身病变(肿瘤或增生)引起的甲状旁腺激素(PTH)合成与分泌过多,通过其对骨与肾的作用,导致血钙增高和血磷降低。主要临床表现为反复发作的肾结石、消化性溃疡、精神改变与广泛的骨吸收。继发性甲旁亢是由于各种原因所致的低钙血症刺激甲状旁腺,使之代偿性分泌过多的PTH,常见于肾功能不全、骨质软化症和小肠吸收不良等。三发性甲旁亢是在继发性甲旁亢的基础上,由于腺体受到持久和强烈的刺激,部分增生组织转变为腺瘤伴功能亢进,自主地分泌过多的PTH,主要见于肾衰竭患者。本文着重介绍原发性甲旁亢。

病因和病理

甲旁亢的甲状旁腺组织病理有甲状旁腺腺瘤增生或腺癌三种。大多数病因不明。

(一)腺瘤

约占总数的约75%~80%,绝大多数为单个腺瘤,较少有2个或以上腺瘤。6%~10%甲状旁腺腺瘤可异位于胸腺、心包或食管后。腺瘤体积一般较小,重0.5~5.0g,但也可大至10~20g。有完整的包膜,其中主要是主细胞,有时组织学上腺瘤与增生不易区分。原发甲旁亢可呈家族性发病而不伴有其他内分泌疾病,或是家族性多发性内分泌腺瘤病(MEN)的一部分。

(二)增生

约10%~20%的病例为甲状旁腺增生,常累及所有腺体,但可以某个腺体增大为主。外形不规则,无包膜,其中主要也是主细胞。但有时增生组织周围可形成假包膜,易误认为多发性甲状旁腺腺瘤。

(三)腺癌

甲状旁腺癌较少见,可分为功能性和非功能性。伴有功能亢进的甲状旁腺癌占原发性甲旁亢的1%~2%以下,非功能性甲状旁腺癌血清钙和PTH正常。

病理生理

该病主要特点是相对血钙水平而言有不适当的PTH分泌。由于甲状旁腺大量分泌PTH,使骨钙溶解释放人血,引起高钙血症,开始可为间歇性,大多数患者仅有轻度高血钙(2.7~2.8mmol/L),随后可发生较明显的高钙血症。而由于肿瘤的自主性,血钙过高不能抑制甲状旁腺PTH的分泌,故血钙持续增高。PTH可在肾促进25-(OH)D,转化为活性更高的1,25-(OH)2D,,后者可促进肠道钙的吸收,进一步加重高钙血症。从肾小球滤过的钙增多,尿钙排出增加;同时,肾小管对无机磷再吸收减少,尿磷排出增多,血磷降低。PTH促进骨基质分解,黏蛋白、羟脯氨酸等代谢产物自尿排泄增多,形成尿路结石或肾钙盐沉着症(nephrocalcinosis),加重肾脏负荷,影响肾功能,严重时甚至发展为肾功能不全。持续增多的PTH,引起广泛骨吸收脱钙等改变,严重时可形成纤维囊性骨炎(棕色瘤)。血钙过高还可导致迁徙性钙化,如肺、胸膜、胃肠黏膜下血管内、皮肤等,如发生在肌腱与软骨,可引起关节部位疼痛。

PTH抑制肾小管重吸收碳酸氢盐,使尿液呈碱性,进-步促使肾结石的形成,同时还可引起高氯血症性酸中毒,后者使游离钙增加,加重高钙血症症状。高浓度钙离子可刺激胃泌素的分泌,胃壁细胞分泌胃酸增加,形成高胃酸性多发性胃、十二指肠溃疡;激活胰腺管内胰蛋白酶原,引起自身消化和胰腺的氧化应激反应,导致急性胰腺炎。

临床表现

本病发病高峰在60岁左右,15岁以下发病者罕见,女性多于男性,约2:1~4:1。本病的主要临床表现可归纳为以下几方面:

(一)高钙血症

临床表现涉及多个系统,症状的出现和轻重程度与血钙水平升高速度及患者的忍耐性有关。①中枢神经系统可出现记忆力减退,情绪不稳定,淡漠,性格改变,有时由于症状无特异性,患者可被误诊为神经症。②神经肌肉系统可出现倦息,四肢无力,以近端肌肉为甚,可出现肌萎缩,常伴有肌电图异常。当血清钙超过3mmol/L时,容易出现明显精神症状如幻觉、狂躁,甚至昏迷。③消化系统可表现为食欲减退、腹胀.消化不良、便秘、恶心、呕吐;约5%的患者伴有急性或慢性胰腺炎发作;临床上慢性胰腺炎为甲旁亢的一个重要诊断线索,一般胰腺炎时血钙降低,如患者血钙正常或增高,应考虑有否甲旁亢存在。也可引起顽固性多发性消化性溃疡。④软组织钙化影响肌腱、软骨等处,可引起非特异性关节痛。⑤皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。

(二)骨骼系统

患者早期可出现骨痛,主要发生于腰背部、髋部、肋骨与四肢,局部有压痛。后期主要表现为纤维囊性骨炎,可出现骨骼畸形与病理性骨折,身材变矮,行走困难,甚至卧床不起。部分患者可出现骨囊肿,表现为局部骨质隆起。

(三)泌尿系统

长期高血钙可影响肾小管的浓缩功能,出现多尿、夜尿、口渴等症状,还可出现肾结石与肾实质钙化,反复发作的肾绞痛与血尿。尿路结石可诱发尿路感染或引起尿路梗阻,或进一步发展成慢性肾盂肾炎,影响肾功能。肾钙质沉着症可导致肾功能逐渐减退,最后可引起肾功能不全。

(四)其他

甲旁亢患者可有家族史,常为MEN的一部分,为常染色体显性遗传。可与垂体瘤及胰岛细胞瘤同时存在,即MENI型。也可与嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌同时存在,即MEN2A型。另外约1/3的患者属无症状型甲旁亢,或仅有一些非本病特有的症状,经检查血钙而发现。

(五)高钙危象

严重病例可出现重度高钙血症,伴明显脱水,威胁生命,应紧急处理。

实验室及辅助检查

(一)血

血清总钙多次超过2.75mmol/L或血清游离钙超过1.28mmol/L应视为疑似病例。如同时伴有维生素D缺乏,肾功能不全或低白蛋白血症,血清总钙可不高,但血清游离钙水平总是增高。血清磷-~般降低,但在肾功能不全时血清磷可不低。血清碱性磷酸酶常增高,在骨骼病变比较显著的患者尤为明显。血氯常升高,可出现代谢性酸中毒。

(二)尿

尿钙常增加,但由于PTH降低钙的清除率,当血清钙低于2.87mmol/L时,尿钙增加可不明显。尿磷常增高,由于受饮食等因素的影响,诊断意义不如尿钙增多。尿羟脯氨酸常增加,与血清碱性磷酸酶增高样,均提示骨骼明显受累。

(三)血清PTH测定

测定血清PTH可直接了解甲状旁腺的功能。有免疫放射法以及免疫化学发光法。全分子PTH1-84测定是原发性甲状旁腺功能亢进症的主要诊断依据。免疫化学发光法正常范围为1~10pmol/L,平均值为3.42pmo/L。本症患者血清PTH在10pmol/L以上。血PTH水平增高结合血清钙值一起分析有利于鉴别原发性和继发性甲旁亢。

(四)x线检查

X线表现与病变的严重程度相关。典型表现为普遍性骨质疏松,弥漫性脱钙;头颅相显示毛玻璃样:或颗粒状,少见局限性透亮区;指(趾)有骨膜下吸收,皮质外缘呈花边样改变;牙周膜下牙槽骨硬板消失;纤维性囊性骨炎在骨的局部形成大小不等的透亮区,长骨骨干多见。腹部平片示肾或输尿管结石、肾钙化。

(五)骨密度测定和骨超声速率检查

显示骨量丢失和骨强度减低。

诊断与鉴别诊断

(一)甲旁亢的定性诊断

如患者有反复发作尿路结石、骨痛,骨骼X线摄片有骨膜下皮质吸收、囊肿样变化、多发性骨折或畸形等;实验室检查有高血钙低血磷、血清碱性磷酸酶增高、尿钙增高,诊断基本上可以确定。明确诊断尚需作血清PTH测定,并结合血清钙测定,特别在早期、无症状患者,血清PTH增高的同时伴有高钙血症是重要的诊断依据。其他原因所致血钙增高时,PTH分泌被抑制,血清PTH常降低或低于可检测范围。

(二)甲旁亢的定位诊断

定性诊断确立之后,尚需颈部超声检查、放射性核素检查如mTc甲氧基异I基异腈(MIBI)扫描、颈部和纵隔CT扫描等定位诊断,这对手术治疗十分重要。

(三)鉴别诊断

甲旁亢应与其他引起高钙血症的疾病作鉴别。

恶性肿瘤性高钙血症常见于:①肺、肝、乳腺和卵巢等肿瘤的溶骨性转移。②如肺癌、肾癌等分泌-一种蛋白质,可与PTH受体结合,产生与PTH相似的作用,称为PTH相关蛋白(PTHrP),从而引起高钙血症与低磷血症。此类患者其血清PTH常降低或低于可检测范围,且常有原发恶性肿瘤的临床表现。但有时肿瘤部位较隐匿,尚未出现症状时即可出现高钙血症。因此,原因不明的高血钙必须除外肿瘤的可能性。

其他引起高钙血症的疾病如结节病维生素D过量等,其血PTH正常或降低,皮质醇抑制试验可鉴别。继发性甲旁亢患者血清PTH可明显增高,但血清钙常降低,多见于慢性肾功能不全及维生素D缺乏症。长期应用噻嗪类利尿药也可引起轻度高钙血症,但停药后可恢复正常。在年轻无症状患者或血PTH仅轻度增高者,高钙血症很可能是家族性低尿钙性高钙血症,而不是甲旁亢。

此外,还应与代谢性骨病如骨质疏松症、骨质软化症、肾性骨营养不良等相鉴别。

治疗

有症状或有并发症的原发性甲旁亢患者,外科手术效果确切。若高钙血症极轻微,或年老、体弱不能手术,可试用药物治疗。

(一)手术探查和治疗

手术切除腺瘤是该病最佳治疗方法。如四个腺体均增大,提示为增生,则应切除三个腺体,第四个切除50%,必要时可作冷冻切片。手术时应注意是否存在异位甲状旁腺。如手术成功,血清PTH及血液和尿液中钙、磷水平异常可获得纠正。术后低钙血症者只需给予高钙饮食或口服钙剂。但在纤维囊性骨炎患者,由于“骨饥饿”可继发严重的低钙血症,或剩留的甲状旁腺血液供应发生障碍,手术后出现严重低钙血症。如血清钙持续在2mmol/L以下,可出现Chvostek征与Trousseau征,或有手足搐搦,可静脉注射10%葡萄糖酸钙10~20ml。必要时,一日内可重复2~3次,或置于5%葡萄糖溶液中静脉滴注。滴注速度取决于低钙症状的程度与对治疗的反应。如2~3天内仍不能控制症状,可加用维生素D制剂。可用骨化三醇0.25~1.0μg/d,作用快,停药后作用消失也快,如同时伴有第镁血症,应加以纠正。

(二)无症状性甲旁亢者治疗

如血清钙3mmol/L,肾功能正常,可定期随访,如有下列情况则需手术治疗:①有骨吸收病变的X线表现或骨密度降低;②活动性尿路结石或肾功能减退;③血清钙水平≥3mmol/L;④PTH较正常增高2倍以上;⑤严重的精神病、溃疡病、胰腺炎等。

(三)西咪替丁

西咪替丁mg口服,每6小时一次,可阻滞PTH的合成和(或)分泌,血钙可降至正常,可试用于有手术禁忌的患者、手术前准备及急性原发性甲状旁腺危象。

(四)处理高钙危象

甲旁亢患者血清钙3.75mmol/L时,可严重威胁生命,称高钙危象,应予以紧急处理。①大量滴注生理盐水,根据失水情况每天给4~6L。大量生理盐水-方面可纠正失水,同时因多量钠从尿中排出而促使钙从尿中排出。②二膦酸盐,如帕米膦酸钠60mg,静脉滴注,用1次,或30mg每天滴注1次,连用2天。应用时以10ml注射用水稀释,加人ml液体(生理盐水或5%葡萄糖液)中静脉滴注。也可用唑来膦酸钠4mg静脉滴注15~30分钟,用1次。③呋塞米40~60mg静脉注射,促使尿钙排出,但同时可导致镁与钾的丧失,应适当补充,避免使用噻嗪类利尿剂。④降钙素(calcitonin)可抑制骨质吸收,2~8U/(kg.d)皮下或肌内注射。⑤血液透析或腹膜透析降低血钙,疗效显著。当血清钙降至3.25mmol/L以下时,则相对较安全。⑥糖皮质激素(氢化可的松或地塞米松)静滴或静注。

预后

血清钙水平是判断手术是否成功的指标。手术成功者,高钙血症和高PTH血症被纠正,不再形成新的泌尿系统结石,术后1~2周骨痛开始减轻,6~12个月症状明显改善,骨结构修复需1~2年式更久。

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