文献速递罕见真菌感染诊断和管理全球指

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编译：浙江大医院感染科?毕晟博士

摘要

????随着越来越多的病人需要重症监护或接受免疫抑制治疗，由除了曲霉菌、毛霉菌等以外的真菌引起的感染正在增加。尽管抗真菌预防治疗已显示出预防侵袭性真菌感染的有效性，但选择性压力已导致由镰刀菌属Fusarium）、节荚孢霉属（Lomentospora）和赛多孢子菌属（Scedosporium）以及由暗色孢属真菌中的篮状菌属（Rasamsonia）、裂褶菌属（Schizophyllum）、小帚样霉菌属（Scopulariopsis）、拟青霉属（Paecilomyces）、青霉属（Penicillium）、蓝状菌属（Talaromyces）和紫尾霉属（Purpureocillium）等真菌引起的突破性感染不断增加。对这些病原体引起的感染进行复杂的多学科管理的指导有可能改善患者的预后。管理途径取决于诊断和治疗选择的可用性。本指南是“同一个世界，同一个指南”倡议的一部分，旨在纳入罕见真菌感染的流行病学和管理方面的区域差异。来自24个国家的专家贡献了他们的知识，并分析了有关罕见真菌感染诊断和治疗的发表证据。本共识文件旨在通过让医生和科学家参与临床管理的各个方面，为临床决策提供实际指导。此外，我们确定了优化这种管理的不确定性和限制因素。

镰刀菌属Fusarium）真菌病

流行病学

????镰刀菌属在临床上常见于浅表部位的感染，如角膜炎。这些真菌在自然界普遍存在，分布于土壤和空气中。尤其重要的是腐皮镰菌（造成50%以上的严重病例）和尖孢镰菌（造成20%的严重病例）。感染的主要途径是吸入空气中的微孢子或通过创伤（包括烧伤）直接接种。在免疫功能低下的宿主中，尤其是血液系统恶性肿瘤和中性粒细胞减少的患者，或正在接受造血干细胞移植或实体器官移植的患者，镰刀菌侵袭性感染，主要影响皮肤、深部软组织、肺和鼻窦。镰刀菌常在宿主中传播，在免疫功能低下患者中，高达70%的病例血液培养呈阳性。这种繁殖的容易性可能与某些镰菌能够在体内形成不定分生孢子（粉虱）有关，然后镰菌可以脱离侵入的菌丝进入血流。坏死性红斑丘疹或结节性皮损常见于免疫功能低下的全身性镰菌病患者，是这些感染的一个显著特征。

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诊断

????血液培养在40%的侵袭性病例中呈阳性，与标准需氧瓶相比，真菌血液培养瓶的生长检测速度更快。直接检查组织，特别是皮肤活组织检查，可以在获得培养结果之前进行快速评估，前提是可以及时检查组织样本。诊断真菌性角膜炎，采用组织病理学检查及角膜刮片培养。在新鲜组织中，菌丝在形态上类似于曲霉菌属的菌丝，也就是说，表现为透明的有隔膜的细丝，通常以锐角二分，有时达到90度°。不定孢子形成可以存在，并且肾形不定分生孢子的存在高度提示镰刀菌病。

推荐意见

????我们强烈推荐伏立康唑或两性霉素B脂质制剂用于侵袭性镰菌病的初步治疗。如果其它活性抗真菌药可用，两性霉素B脱氧胆酸盐不应使用。联合治疗常被用于侵袭性镰刀菌病的初级治疗，这是因为考虑到疾病的严重性、伏立康唑谷浓度难以在目标范围内达到，以及唑类和多烯类药物的 抑菌浓度通常很高。我们强烈推荐的一种方法是初步进行联合治疗，一旦唑类和多烯类的 抑菌浓度可以达到，就转为单一药物治疗。

图镰?刀菌镜下表现

节荚孢霉属（Lomentospora）真菌病

流行病学

????节荚孢霉属真菌在形态和临床上与赛多孢子菌属真菌不同，作为一种土壤腐生菌广泛存在，主要分布在澳大利亚、美国西南部和西班牙的干旱气候中。

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诊断

????节荚孢霉属真菌感染的最终诊断依赖于从活组织检查、无菌体液和血液培养中分离出真菌。对于囊性纤维化患者的呼吸道样本，一种特殊的选择性培养基SceSel+与其他培养基相比，显示出更好的分离率，因为它抑制了曲霉菌的过度生长。其它可适用的选择性真菌培养基有抑制霉菌琼脂和脑心灌注琼脂。如果三者都不可用，标本可以在30℃或37°C的沙氏葡萄糖琼脂或马血琼脂上培养。与赛多孢子菌属真菌相比，节荚孢霉属真菌在放线菌酮存在下不能生长。物种鉴定是通过对菌落的宏观和微观检查来实现的。节荚孢霉属真菌通常有黑色的菌落和烧瓶状及环状的子生细胞作为特征，但鉴定应通过随后的内部转录间隔区基因测序进行确认。节荚孢霉属真菌可形成着色菌丝，在感染组织切片后直接显微镜下可见；因此，节荚孢霉属真菌也被归类为暗色丝孢真菌病的病因。

推荐意见

????指南组强烈支持以伏立康唑为基础的一线联合抗真菌治疗，尤其是伏立康唑加特比萘芬加或不加其他抗真菌药物，用于治疗节荚孢霉属真菌引起的感染。伏立康唑单药治疗中度支持。

图2节荚孢霉属真菌的镜下表现

赛多孢子菌属（Scedosporium）真菌病

流行病学

赛多孢子菌属真菌主要在温带地区流行，引起两种不同的疾病：菌丝体病和孢子虫病。在免疫功能正常的患者中，赛多孢子菌属真菌是真菌瘤的一个重要原因。实体器官移植和血液系统疾病是赛多孢子菌属真菌感染的重要危险因素。患者主要表现为肺部，皮肤或脑部感染。继发性中枢系统感染可在没有明显播散的情况下出现。感染也会影响鼻旁窦或骨骼。

赛多孢子菌属真菌可以从慢性肺疾病（如囊性纤维化）患者的呼吸道分泌物中找到，被列为仅次于曲霉的第二常见真菌病原体。溺水、海啸和地震的受害者都有感染赛多孢子菌属真菌的高风险。溺水与脑感染有关，肺部感染可引起血源性传播导致脑部感染，是感染的主要部位，或者真菌也可以穿透筛板直接侵犯中枢神经系统。

诊断????赛多孢子菌属真菌感染的最终诊断是基于从受感染的组织样本和身体无菌部位的体液或血液中培养到病原体。临床标本的直接显微镜和组织病理学检查对透明丝孢真菌病的诊断很重要，单纯基于显微镜的进一步鉴别是不可能的。赛多孢子菌属真菌的分支类似于曲霉菌，有时在组织中可以看到有二歧分枝的有隔膜的菌丝，尽管分支到侧面的角度为60-70度，不同于曲霉菌的角度为45度。独特的核或子囊果，以及梨形不定分生孢子的存在，有助于将真菌识别为赛多孢子菌属真菌。几天后，这个真菌菌落会呈现棕褐色，并具有不同于曲霉菌的产孢结构。

推荐意见

????伏立康唑一线治疗在所有器官受累类型中都得到了有力支持。当伏立康唑可用时，不鼓励使用两性霉素B制剂。指南组略微支持伊曲康唑、伊曲康唑或泊沙康唑用于一线治疗，中度支持伏立康唑为主的抗真菌联合治疗。

图3赛多孢子菌属真菌的镜下表现

图4其它真菌感染的指南推荐治疗方案

PMID:?

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