MRSA感染治疗药物的安全性二

上次分享了为人熟知的三大支柱万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的安全性，这次来学习一下达托霉素和新型的头孢菌素类。

脂肽类：达托霉素

达托霉素属环脂肽类，体外显示出对革兰氏阳性菌有广谱快速、浓度依赖性杀菌活性。达托霉素结合于细菌细胞膜，引起膜电位降低，并因为快速中止DNA、RNA和蛋白合成而诱导细胞死亡。达托霉素批准剂量4mg/kg治疗cSSTI，6mg/kg治疗金葡菌菌血症，包括右心内膜炎。达托霉素耐受性好，主要相关不良反应为肌病（通常与血清肌酸激酶-CPK值高于正常上限10倍相关）。在最初1期研究中，每天6mg/kg相关不良反应发生率与常规治疗相当。早期评价达托霉素的安全性和耐受性的研究显示，如果每日一次用药，骨骼肌肉反应的发生率和严重性显著降低。达托霉素日剂量8mg/kg的副反应发生率低，仅有很少的受试者发现了肌肉不适伴可逆性CPK升高以及四肢乏力。

一项名cSSTI患者在达托霉素上市后4年内接受4mg/kg治疗，2.5%的患者报道了CPK升高，0.2%报告了肌病，包括一例严重肌病。然而，高剂量达托霉素（12mg/kg）用于健康志愿者，却未发现毒性反应。一项包含6项RCT的meta分析比较了达托霉素和其他SSTI的一线治疗方案（如万古霉素、青霉素和替考拉宁），显示不良反应发生率相似。与治疗组相比，对照组有更多患者发生可逆性CPK增高。最近，达托霉素标准剂量受到质疑，更高剂量（8-10mg/kg/d）得到支持，报道高剂量可得到更高的临床和微生物治愈率，这是因为它的浓度依赖性杀菌活性得到最大化。在这些剂量时，达托霉素一般有良好的耐受性。Moise等分析了94例接受8mg/kg或更高剂量达托霉素的患者，6.4%发生了至少一种可能与达托霉素相关的不良事件或实验室检查异常，2%因相关不良事件中止治疗。另一项研究评价了61名接受平均25天8mg/kg达托霉素的患者，在36%的患者中显示出轻微不良反应，没有治疗中止的情况。3名患者出现伴有CPK高于10倍正常上限的肌肉骨骼症状。在一项包含名患者的大型研究中，患者接受平均10天高剂量（≥8mg/kg/d）达托霉素治疗严重MRSA和VRE感染，显示仅有1.2%的患者发生了不良事件，并且没有发现达托霉素剂量与CRK最高值间的相关性（p=0.63）。Perrottet等分析了72名接受达托霉素＞6mg/kg（72%＞8mg/kg）主要用于治疗MRSA相关骨科植入物和骨关节感染，在14%的患者中观察到CPK升高，导致3例治疗中止和1例横纹肌溶解。治疗过程中高CPK水平和达托霉素起始或累计剂量间没有相关性。与达托霉素相关的潜在严重不良反应，只有零星报道，主要是支气管肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞肺炎伴发热。

头孢洛林

头孢洛林是一种新型广谱头孢菌素类药物，可结合于PBP2a（其他大多数β内酰胺类抗菌药物与之亲和力较低）而显示体外抗MRSA活性。头孢洛林有广谱活性，包括革兰氏阳性球菌（包括MRSA、MRSE、PRSP和VRE粪肠球菌）和许多革兰氏阴性菌，但对厌氧菌、ESBL和非发酵革兰氏阴性杆菌效果有限。头孢洛林在年获FDA批准用于SSTI和CAP。在一项复杂皮肤软组织感染的2期随机研究中，Talbot等报道了头孢洛林mgq12h的安全性和耐受性，对照组为万古霉素联合或不联合氨曲南。头孢洛林相关不良反应发生率与其他头孢菌素类相当，并且与标准治疗相比无显著差异（61.2%vs.56.3%）。仅在标准治疗组发现了红人综合征（9.4%）。总体来讲，头孢洛林组轻度不良反应发生率为87.9%，而万古霉素组为70.8%，主要包括肌酸磷酸激酶（CPK）升高（无肌肉或心脏症状或体征的临床证据）、结晶尿和肝酶升高。标准治疗组报道了一例相关的严重不良事件（SAE）；头孢洛林和万古霉素组因不良反应停药率分别为3%vs.3.1%。头孢洛林各项研究显示的轻微不良反应包括恶心、头痛、瘙痒，很少导致治疗中止。两项成人复杂皮肤软组织感染的3期试验比较了头孢洛林和万古霉素联合氨曲南，5-14天。在这些试验中没有报道临床显著的药物相互作用。总的来说，不良反应发生率、治疗中止、SAE和死亡在治疗组间相似。

在真实世界研究中，头孢洛林显示出与临床试验记录相当的不良事件发生率。在一项接受头孢洛林治疗的名患者的大型回顾性研究中，不良反应发生率为8%，主要为胃肠道障碍。然而，在这一队列中，14%的患者接受高剂量头孢洛林（mgq8h），在这些病例中18%的不良事件为皮疹、白细胞减少和肾衰。其他研究记录的长期（＞1或2周）高剂量头孢洛林与粒细胞缺乏的相关性为5.4%到18%。一项12名接受高剂量头孢洛林患者的回顾性研究报道了因血液毒性（75%）和严重皮疹（17%）而导致的较高停药率（75%）。

与其他头孢菌素相比，艰难梭菌腹泻的发生率罕见报道，可能是因为头孢洛林对人类肠道菌群没有显著影响。

头孢吡普

头孢吡普是一种新型的头孢菌素，对革兰氏阳性菌包括MRSA和VRE粪肠球菌有活性。与头孢洛林相似，它可以高度亲和PBP2a。头孢吡普对肺炎链球菌的体外活性显示MIC90为0.5μg/ml，是所有头孢菌素中最低的。头孢吡普对粪肠球菌有效而对屎肠球菌无效。对革兰氏阴性菌，头孢吡普对铜绿假单胞菌有效，但与头孢他啶相似，易被ESBL和碳青霉烯酶水解。在3期试验中，头孢吡普在HAP和需要住院的CAP中显示非劣效于利奈唑胺，但其在VAP中的非劣效性未被证明。在复杂性SSTI中，头孢吡普也显示了良好的结果。头孢吡普目前在加拿大和一些欧洲国家批准用于成人HAP和CAP。头孢吡普在3期试验中一般耐受性良好。在CAP患者中，治疗相关不良事件的总体发生率在头孢吡普组较高，主要是自限性恶心呕吐。在HAP研究中，头孢吡普较利奈唑胺有较少的治疗相关性腹泻（分别为3.1%和6.5%），而低钠血症在头孢吡普组发生率较利奈唑胺高（分别为4.4%和2.6%）。

小结

达托霉素：肌病、可逆性CPK升高。

头孢洛林：轻微不良反应，CPK升高、结晶尿、肝酶升高；血液毒性（高剂量、长程治疗）。

头孢吡普：对肺链的活性是头孢菌素类中最高的；自限性的恶心呕吐；低钠血症。