本文初次发表在年最新的日本医学核心学术期刊《抗生素》，讨论了治疗伤口感染面临的具体挑战和正在开发以改善药物输送系统的制剂和抗菌药物。
[摘要]皮肤表皮的物理屏障可以保护人体免受大部分来自环境中的物理伤害、化学物质侵害、异种生物伤害等。除了物理屏障，表皮还具有抵抗微生物过度生长的天生防御能力，这一过程一般由皮肤上的微生物群来实现。微生物群和宿主之间保持着微妙的平衡，并且对人类的健康有着重要的意义。当皮肤受伤的时候，屏障受损的局部组织会被微生物占领。如果细菌生长突破了宿主的抵抗，就会在伤口处定居，并且最终造成感染。伤口感染会拉高医疗保健成本，给患者带来沉重的负担，并且降低患者的生活质量，且会减慢伤口愈合速度。因此，治疗感染十分重要。本篇文献研究讨论了治疗伤口感染面临的具体挑战和正在开发以改善药物输送系统的制剂和抗菌药物。
1.引言
作为人体面积最大的器官，皮肤是抵抗外部微生物和病原体的第一道防线。皮肤伤口会损害皮肤屏障的完整性，因而导致微生物侵害局部组织和全身渗透的风险。皮肤伤口的类型，表现，深度，以及并发症各不相同。皮肤具有很强的再生能力，可以快速闭合皮肤的伤口。在90天内未愈合的伤口通常被认为是慢性伤口，其护理和管理过程相对复杂。慢性伤口的常见类型包括静脉淤血溃疡，糖尿病足感染，以及褥疮。发展到慢性阶段的伤口是医疗系统的沉重负担。据统计，仅在美国，每年就花费亿美元用于慢性伤口的护理和管理。随着肥胖和糖尿病患者发病率上升，这一数字可能继续增加。原因在于，肥胖和糖尿病会增加发生慢性伤口的风险。
无论伤口来源如何，皮肤伤口都会使患者十分痛苦。使用局部治疗方法的具体挑战包括潮湿的伤口环境，伤口部位的局部疼痛以及伤口组织内存在的炎症标志物和酶。伤口发生感染会使伤口的治愈过程更加具有挑战性，因为这会延缓伤口的愈合过程，使伤口护理更加复杂。因此，预防和有效处理伤口感染对于患者的身体健康和生活质量至关重要。本文讨论了当前治疗伤口感染面临的挑战，以及为改善局部疗法而正在采取的新策略。
2.皮肤感染的当前治疗方案
伤口的治疗涉及保持清洁、湿润的环境，缓解疼痛，治疗阻碍伤口愈合的潜在病症等（如血糖控制、营养充足）。对疼痛和感染采取全身性的治疗措施容易因为药物相互作用以及伤口局部药物浓度不足等原因，导致全身性的不良反应。因此，可以采用局部疗法，使用多种敷料治疗皮肤伤口。
这些敷料包括但不限于无菌盐水，水凝胶，碘溶液，蜂蜜，次氯酸，胶原酶。这些敷料通常与无菌纱布、藻酸盐、水胶体等商业敷料联合使用。伤口敷料的重要功能之一是覆盖伤口，使伤口免受污染并保持湿润。
比起完整的皮肤，伤口更容易造成感染。这种易感性使伤口治疗变得复杂，而且感染是延迟愈合的最重要的原因之一。在治疗被感染的慢性伤口时，有四个因素影响到治疗的效果：（1）感染部位的局部抗生素浓度；（2）感染部位的微生物菌群；（3）影响到药物输送的局部缺血或坏死组织；（4）耐药性。对于受到感染的皮肤伤口，早期的治疗包括清除坏死组织，使用抗生素，以及覆盖伤口。应用于治疗伤口感染的全身性药物非常广泛，几乎涵盖了所有主要类别的抗生素。这些药物包括但不限于氨基糖苷类，β-内酰胺类，林可酰胺类，大环内酯类和喹诺酮类。然而，在应用全身性抗生素治疗皮肤感染方面，存在许多挑战。当前，没有足够的证据支持应在皮肤感染的常规治疗中使用全身性抗生素，因为抗生素在人体不同组织内的浓度会发生较大的改变。出于多方法综合治疗的思路，全身性抗生素疗法让然被保留，作为局部或全身性感染的备选疗法。
伤口感染通常使用局部抗菌治疗。局部治疗可以使药物在感染源处保持抗菌活性，且具有较小的全身性副作用。局部治疗往往在伤口部位提供持续高浓度的抗菌剂，并且总体上需要更有限量的抗菌剂。局部给药可以避免抗生素被全身吸收的可能性，从而降低抗生素耐药性。与用于全身性疗法的抗生素相比，用于局部治疗的抗生素种类要少得多，包括：杆菌肽，新霉素，多粘菌素，莫匹罗星和梭链霉素。通常用于伤口感染局部治疗的防腐剂可分为四大类：乳化剂（氯己定，辛烯定，聚六亚甲基双胍，苯甲铵盐），氧化剂（过氧化氢，稀高氯酸盐制剂，碘化合物），酸（乙酸，蜂蜜，硼酸）和重金属（银化合物，铋化合物，铜和汞）。以上药物并非全都应用于皮肤伤口的治疗阶段，因为某些药物主要用于预防性地减少皮肤表面的微生物负担（洗必泰，辛烯啶，聚维酮碘），还有一些药物通常用于冲洗和清洁伤口。此外，大量临床数据描述了银离子和碘伏（碘）化合物在伤口护理中的使用。阴离子和碘伏化合物均有显著的抗菌效果。然而，银离子对细胞造成伤害的浓度与其有效杀菌浓度相当；碘伏化合物会导致酸中毒、皮炎、肾衰竭等全身性疾病的风险升高。
3.抗菌治疗的未来备选方案
在治疗伤口感染领域，局部疗法相较于全身疗法有着明显优势。但是，伤口复杂的情况使抗菌剂的递送过程面临巨大挑战。药品储存和给药，疼痛，以及伤口环境的异质性是当前最主要的临床挑战。局部疗法面临的其它挑战还包括：保持足够的局部抗菌剂浓度，突破生物膜的阻碍，同时治疗伤口中存在的多种病原体，调节局部PH值，应对伤口周围炎症等。这些挑战都关系到调节和维持一个适宜伤口愈合的环境。尽管伤口周围复杂的情况给局部治疗带来了挑战，它们也为特效药物通过输送系统进行靶向治疗提供了机会。
为了克服当前皮肤感染领域治疗的已知问题，研究人员正在开发备选策略，旨在为开放性伤口感染提供更好的治疗方案。本章节重点介绍了正在开发的系统，它们的优点以及当前已知存在的挑战（表1汇总）。本节分为水凝胶和纳米材料两个部分。值得注意的是，当前正在开发中的许多系统将这些领域结合在了一起。例如，负载有抗菌纳米颗粒的水凝胶，使用天然聚合物的水凝胶和纳米颗粒，以及使用天然产物制成的纳米颗粒都是正在开发的产品的示例。在这些产品中，组合应用了不同的系统以改善抗菌控销，改善性能机制，并改变药物释放。
3.1水凝胶
水凝胶具有较高的水含量、柔韧性和生物相容性，因此有望成为伤口敷料。最常见的水凝胶成分为聚乙烯醇、聚乙二醇、泊洛沙姆和羧甲基纤维素。其它的水凝胶成分则包括明胶、胶原蛋白、丝胶、其他聚合物基质等。尽管通常用于制造水凝胶的聚合物类型仅有数种，但通过共聚，交联，或者多种聚合物组合等方式将聚合物组成网络，可改变水凝胶的性能。水凝胶的亲水性是由于聚合物链上存在醇，酰胺，胺，羧酸和磺酸等亲水基团。如果聚合物网络被放置在水中，物理和化学交联会阻止聚合物溶解。通过调整聚合物的组成，能够配置可生物降解、无需去除的水凝胶。作为伤口敷料，水凝胶可以覆盖伤口、保护裸露的组织，保持伤口周围湿度，吸收伤口渗出液，并提供抗菌性能。由于受到感染的伤口中存在多种微生物，因此水凝胶可以通过递送抗生素或者发挥自身的抗菌特性在伤口治疗中发挥重要作用。各种抗菌剂已经通过水凝胶进行了装载和递送，包括金、银纳米颗粒，夫西地酸，抗菌肽，益生菌，其它抗菌化合物等。水凝胶可以延长抗菌剂的释放时间，从而降低敷料更换的频率，避免伤口暴露于亚抑制浓度。表1在应用抗生素进行局部治疗的不同阶段，
药物输送方法主要优缺点的描述
治疗类型
发展水平
优点
挑战
水凝胶
数种制剂临床可用；
其它一些制剂处于研究和动物试验阶段。
保持伤口环境湿润；
吸收伤口渗出液；
不隔绝伤口处氧气；可以实现持续释放药效；
可使用多种天然和合成聚合物制作；
可用于不规则伤口区域。
机械性能较差；
潮湿的环境中，可能帮助真菌感染和细菌定植。
纳米纤维
相关研究的应用领域越来越广；
许多成分处于研究和动物实验阶段。
可以通过调节材料获得不同的药物释放曲线；
结构有助于细胞增殖；
机械性能高；
可使用多种天然和合成聚合物制作；
药物接触表面积较大；
可以与环境保持良好的氧气交换。
材料相对较新；
难以选择合适的材料来进行技术处理以获得所需要尺寸的纳米纤维；
伤口黏连会导致移除材料时对伤口产生负面影响；
对于控制药物输送、功能、毒性，以及实现大规模生产方面，仍然有许多问题待解决。
纳米粒子
许多材料已经获得FDA批准，尽管不是用于伤口感染的治疗；
许多纳米粒子产品正在临床试验阶段。
可以深入伤口；
良好的生物膜渗透；
可以在局部提供较高的抗菌素浓度；
可以达到持续释放。
制造标准/质量；
伤口愈合后清除;
某些金属纳米粒子的毒性；
将纳米粒子递送的所需部位。
天然药物
已经使用了很多年；
与其他治疗策略可能的协同作用。
降低毒性；
尚未发现的耐药性。
功效因来源而异；缺乏评估标准；
由于缺乏评估标准而难以确定疗效。
3.2水凝胶
由水解聚乙酸乙烯制成的聚乙烯醇是一种亲水性聚合物，能够吸收水分并保持伤口周围湿润。聚合物的性质取决于水解程度、浓度、温度和冷冻周期，因此各种水凝胶的性质均可调整。为了获得理想的水凝胶，研究人员已经通过混合合成和天然的聚合物改变了聚乙烯醇的性质。在基于聚乙烯醇的25种抗生素中，第25种、第9种、第56种、第12种等用于伤口感染的抗菌剂的水凝胶受到研究人员的
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