终末期肝病合并感染诊疗策略南月敏中

文章来源

中华肝脏病杂志，.28（7）：-

作者：南月敏刘领弟

DOI：10./cma.j.cn-0619-

摘要

终末期肝病患者由于肝脏内环境改变、免疫防御能力低下、肠壁屏障功能减退等原因增加了被感染的机会。常见感染包括肺炎、自发性细菌性腹膜炎、胆道及尿路感染、皮肤软组织感染及自发性菌血症，严重者可引起脓毒症和感染性休克。感染可加剧肝脏及相关脏器损伤的进展，严重者危及生命。早期发现与诊断、采用有效抗菌药物及支持治疗是挽救患者生命的的关键。

终末期肝病（endstageofliverdisease，ESLD）包括肝硬化失代偿期、肝衰竭及晚期肝癌等。由于肝脏内环境改变、免疫防御能力低下、低蛋白血症及门静脉高压引起的肠壁屏障功能减退等，感染为加剧疾病进展的常见并发症。肝硬化失代偿期患者感染率67%，肝衰竭患者感染率80%～%[1]。感染部位包括肺部、胸腹腔、胆道、泌尿系统、肠道、软组织等，部分患者发生自发性菌血症，严重者可发生脓毒症及感染性休克。及早发现、及时采取有效抗菌药物及加强支持治疗是控制感染、降低肝脏及相关器官功能衰竭、降低病死率的重要策略。

1.ESLD合并感染的早期识别

ESLD患者无明显诱因出现胆红素进行性上升或发生肝性脑病、消化道出血、凝血功能障碍、腹水增长迅速或伴腹痛等，抑或并发急性肾损伤等是感染发生的重要临床指征，全身性炎症反应综合征为严重感染的重要表现，可见于50%～70%肝功能失代偿合并感染的患者。急性炎症反应血清学标志物C反应蛋白及降钙素原为监测感染的常用指标，重症肝病患者血清标志物C反应蛋白≥10ng/ml、降钙素原≥0.5μg/ml，高度疑似细菌感染，降钙素原诊断细菌感染灵敏度和特异度均高达95%以上，诊断脓毒血症及感染中毒性休克特异度可达%。此外，外周血淋巴细胞与单核细胞比值、中性粒细胞与淋巴细胞比值亦为ESLD继发感染的重要指标，CTP9分、终末期肝病模型评分18分、血清学标志物C反应蛋白9.2mg/L，外周血淋巴细胞与单核细胞比值2.或中性粒细胞与淋巴细胞比值3.，应考虑细菌感染，及时启动经验性抗菌药物治疗。

2.多重耐药菌感染

ESLD患者预防性应用抗菌药物、反复住院及应用抗菌药物、侵入性诊疗均可增加耐药菌感染的风险。一项加拿大研究结果显示社区、医院感染自发性细菌性腹膜炎患者耐药率依次为8%、17%和41%，主要危险因素为90d内有过3代头孢菌素耐药菌感染或曾接受头孢菌素治疗。预防性应用氟喹诺酮患者92%产生耐药[2]。一项纳入全球46个中心（亚洲15个，欧洲15个，南美洲11个，北美洲5个）例肝硬化患者的研究结果显示，肝硬化合并多重耐药菌感染率为34%，亚洲流行率最高为50%，以自发性细菌性腹膜炎（35%）和肺炎（28%）多见[3]。中国人群中，44.1%肝硬化患者发生耐药菌感染，多为呼吸道和腹腔感染。常见耐药菌为耐碳青霉烯肠杆菌，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染患者28d病死率最高[4]。

3.抗菌治疗原则

ESLD合并感染一经诊断，应立即开始经验性抗生素治疗，ESLD合并社区感染及无3代头孢菌素耐药风险患者，首选3代头孢菌素。医院感染、预防性应用抗菌药物、曾感染耐药细菌或近期应用3代头孢菌素患者，建议选用含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂或碳青霉烯类抗菌药物，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染加用糖肽类抗生素，选用万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁。治疗48～72h评估治疗效果，疗效肯定者可不考虑细菌培养结果继续原方案治疗，疗效不佳者应进一步明确病因及致病菌，调整抗菌药物。重症感染进展迅猛，遵循“重拳猛击”原则，早期应用广谱强效抗菌素，并依据药敏试验结果采取降阶梯治疗。万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦有致急性肾损伤风险，应引起注意[5]。

4.肺部感染的诊疗策略

ESLD肺部感染率约为15%～36.4%[4]，以细菌性肺炎最为常见，其次为肺真菌病，部分患者可并发病毒、支原体、衣原体肺炎或肺结核。社区获得性肺炎以革兰阴性杆菌和支原体、衣原体多见。医院获得性肺炎主要病原菌为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌。可经验性选用3代头孢菌素、半合成青霉素类及“呼吸喹诺酮”类抗菌药物，如头孢曲松、哌拉西林钠、左氧氟沙星等。耐药菌感染常为产生超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌，可选用含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，如哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮钠舒巴坦钠或碳青霉烯类，如亚胺培南西司他丁钠、美罗培南。MRSA、耐青霉素链球菌及耐药肠球菌（如屎肠球菌）肺炎一线药物为万古霉素，亦可选用去甲万古霉素或替考拉宁。利奈唑胺对MRSA抗菌效果良好，但由于其骨髓抑制作用，肝硬化伴脾功能亢进所致血小板减少患者慎用。ESLD患者侵袭性肺真菌病多见于应用糖皮质激素或广谱抗细菌药物治疗的患者，肺部X线计算机断层摄影术影像学呈现典型的结节实变影，伴有空洞或晕轮征，血清半乳甘露聚糖抗原和1，3-β-D葡聚糖抗原检测诊断灵敏度及特异度均达80%以上。综合考虑药物疗效和安全性，肺念珠菌病治疗首选棘白菌素类，卡泊芬净或米卡芬净。肺曲霉菌病首选伏立康唑，疗效不佳或不能耐受患者换用卡泊芬净或米卡芬净。疗程为持续至症状消失，或支气管分泌物真菌培养连续2次阴性，或者肺部病灶大部分吸收、空洞闭合。

5.自发性细菌性腹膜炎的诊疗策略

自发性细菌性腹膜炎诊断以腹水白细胞总数≥个/mm3，多形核白细胞≥个/mm3，或细菌培养发现致病菌为主要依据。常见病原菌为革兰阴性杆菌、以大肠埃希菌多见，亦可见肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌或铜绿假单胞菌等。老年、接受腹腔穿刺置管术等侵入性操作患者，21.9%～72.8%发生多重耐药菌感染，经验性治疗选用3代头孢菌素或哌拉西林他唑巴坦，重症患者选用碳青霉烯类，如亚胺培南西司他丁钠。多重耐药菌感染，碳青霉烯类需调整剂量，或选用新型抗菌药物头孢洛扎/他唑巴坦联合甲硝唑治疗。

6.ESLD合并脓毒症及感染性休克

《国际脓毒症和感染性休克指南》[6]明确指出，脓毒症为感染引起宿主反应失调的危及生命的器官功能障碍，感染性休克为脓毒症伴循环、细胞及代谢功能障碍。ESLD并发上述严重感染，应在立即液体复苏、强化保肝及支持治疗的基础上，采取经验性联合抗菌药物治疗，一旦确定病原菌及药敏结果，及时调整抗菌药物。一般疗程7～14d，复杂感染者可至6周。

7.其他部位感染

ESLD合并尿路感染，初始经验治疗可选择左氧氟沙星，治疗失败或重症感染可选用哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类，必要时联合糖肽类抗生素。ESLD合并胆系感染经验性治疗首选头孢哌酮/舒巴坦，亦可联用奥硝唑等抗厌氧菌药物治疗。ESLD合并皮肤软组织感染选用3代头孢联合苯唑西林或碳青霉烯类抗菌治疗。

8.保肝及对症支持治疗

重症肝病并发感染可诱发急性肾损伤或肝肾综合征、感染性休克及凝血功能障碍，加强保肝、对症支持治疗为挽救患者生命的关键措施之一。中国年版《肝硬化诊治指南》建议抗菌药物、白蛋白和血管活性药物（特利加压素或低剂量去甲肾上腺素）三联治疗脓毒症、严重感染及休克。发表于Lancet关于“人血白蛋白在失代偿期肝硬化患者中长期应用的开放性、随机研究”报道，采用人血白蛋白治疗1个月血清白蛋白达40g/L为患者生存获益的关键预测指标，提示提升白蛋白水平为改善终末期肝病预后的重要措施。中国《终末期肝病合并感染诊治专家共识》及《终末期肝病临床营养指南》均强调营养支持的重要性。

参考文献

[1]FernándezJ,AcevedoJ,WiestR,etal.Bacterialandfungalinfectionsinacute-on-chronicliverfailure:prevalence,characteristicsandimpactonprognosis[J].Gut,,67(10):-.DOI:10./gutjnl--.

[2]ChaulkJ,CarbonneauM,QamarH,etal.Third-generationcephalosporin-resistantspontaneousbacterialperitonitis:asingle-centreexperienceandsummaryofexistingstudies[J].CanJGastroenterolHepatol,2,28(2):83-88.DOI:10./2/.

[3]PianoS,SinghV,CaraceniP,etal.Epidemiologyandeffectsofbacterialinfectionsinpatientswithcirrhosisworldwide[J].Gastroenterology,,(5):-.e10.DOI:10./j.gastro..12..

[4]ZhaoRH,MaJK,LiPC,etal.Multidrug-resistantbacterialinfectionsincirrhoticpatients:anepidemiologicalstudy[J].ExpertRevGastroenterolHepatol,,12(11):-.DOI:10./..1527.

[5]AbouelkheirM,AlsubaieS.Pediatricacutekidneyinjuryinducedbycon