FDA批准软组织肉瘤几个新的药物突破化

软组织肉瘤这一大类包含六七十种不同的亚型，有些对化疗敏感，有些对化疗极度不敏感，大部分中度敏感的，另外由于亚型比较多，其中还有一些对靶向药疗效比较好，今天跟大家介绍下FDA最近批准的肉瘤的几个孤儿药，包含化疗、靶向和免疫的三种类型药物。Annamycin（安那霉素）（安那霉素）化疗治疗软组织肉瘤孤儿药年美国癌症研究协会发表的结果显示，使用安那霉素治疗的软组织肉瘤肺转移患者，药物能够在肺部大量吸收和滞留，从而在相当一部分肺部肿瘤中始终具有较高的体内活性。安那霉素的中位生存期为87.5天，生存率为4.17。除了来自AACR的数据外，安那霉素的独立实验室数据还显示其能够比阿霉素获得6到34倍的肺部蓄积水平，而阿霉素是目前治疗的一线用药。尽管尚未评估患者体内安那霉素的安全性，但临床数据显示该药无心脏毒性。另外，该药物避免了多重耐药机制。Annamycin（安那霉素）（安那霉素）是新一代的蒽环类药物，几乎没有心脏毒性，有机会成为一款彻底改变游戏规则的药物。该药是一种独特的、新一代脂质体配方蒽环类药物，旨在消除心脏毒性以及避免经蒽环类药物的多药耐药机制。该药显示出的剂量限制性毒性比阿霉素（主要一线蒽环类药物之一）毒性要少很多。Tazemetostat他泽司他治疗上皮样肉瘤上皮样肉瘤约占所有软组织肉瘤的1％，通常发生在年轻人中，并以高复发率和局部淋巴结转移而著称。对于不能进行手术切除的患者，化学疗法或酪氨酸激酶抑制剂产生的收益不大。大多数上皮样肉瘤是由于SMARCB1基因位点的双等位基因缺失或表观遗传失调导致SMARC1/INI1缺失。肿瘤抑制因子的INI1表达的丧失导致EZH2激活。据此FDA批准了针对EZH2选择性抑制剂tazemetostat（Tazverik）治疗16岁及16岁以上患有局部晚期或转移性上皮样肉瘤的成人和儿童患者。该批准基于多中心2期EZH-试验的疗效结果，其中包括62例以INI1丢失或双等位基因SMARCB1改变为特征的晚期上皮样肉瘤患者。9名患者（15％；95％CI，7％-26％）在数据截止时通过研究者评估和独立的放射学审查委员会评估确定了客观反应；16例（26％；95％CI，16％-39％）在32周时有了病情控制。13名患者（21％）在1年时无进展，中位无进展生存期为5.5个月（95％CI，3.4-5.9）。中位总生存期为19.0个月，大多数与治疗有关的不良事件（AE）均为轻度。与治疗相关的3/4级不良事件包括4例贫血（6％）和2例体重减轻（3％）。这表明使用tazemetostat可以证明该药物具有较高的耐受性。泊马度胺治疗与艾滋病有关的卡波西肉瘤年FDA扩大了pomalidomide（Pomalyst泊马度胺）的使用范围，具有抗增殖，抗血管生成和免疫调节特性，治疗成年人的AIDSART失败后和HIV阴性的成年卡波西肉瘤患者相关的卡波西肉瘤。该项目的批准是基于开放式单臂1/21/2-C-期临床试验的结果，其中患者在28天周期的21天中每天接受5mgpomalidomide的治疗，不耐受治疗的患者服用3毫克降级药。研究人员每天一次对22名患者服用pomalidomide和81mg阿司匹林进行血栓预防，其中15例HIV阳性。16位患者对治疗有反应，其中9例HIV阳性和7例HIV阴性。中位反应时间为4周（范围4-36）。在该研究中，患者对Pomalidomide的耐受性良好，并且不良反应一般较轻，并且在停药后自我缓解。该试验得出结论，泊马度胺在未感染HIV的患者中可能具有特别的优势，特别是因为它可以使患者避免化疗。Avapritinib（阿瓦普替尼）治疗胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤(Gastrointestinalstromaltumors，GIST)是一种罕见的癌症，从名字来看，常常被误以为是一种胃癌或者肠癌，由酪氨酸激酶受体c-KIT(CD)或血小板源性生长因子受体α多肽(PDGFRα)的突变而导致，80%~85%的GIST为c-Kit基因突变，包括外显子11、外显子9、外显子13和外显子17等少见突变位点；PDGFRα基因突变占5%~10%，常见于外显子18与外显子12突变。当不可能通过手术切除胃肠道间质瘤（GIST）时，针对肿瘤控制性KIT或PDGFRA激活的疗法是控制肿瘤的标准治疗方法，例如酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Gleevec）。大约85％或更多的GIST携带KIT突变，高达5％的PDGFRA具有突变。但是，有5％至6％的GIST肿瘤以PDGFRADV突变为主要驱动力，该突变对批准的靶向药物具有耐药性，并提示疾病的预后不良。不过最近FDA批准阿伐普替尼Avapritinib（Ayvakit）治疗具有PDGFRA外显子18突变（包括DV突变）的不可切除或转移性GIST的患者。Avapritinib能够与PDGFRA和KIT蛋白结合，并且在实验室研究中证明对多种KIT和PDGFRA驱动的肿瘤具有活性。NAVIGATOR1期研究在GIST患者中使用阿伐普利尼以确定药物的安全性，耐受性和抗肿瘤活性。8他们从30mg剂量开始每天口服一次avapritinib，并在28天的周期内每天增加水平，直到达到最大耐受剂量（MTD;mg）。在PDGFRA第18外显子人群中，客观缓解率为88％，其中包括5次完全缓解（9％）和44次部分缓解（79％）；7例病情稳定。在12个月时，有70％的患者保持了反应，而81％的患者无进展。不良事件较轻，大多数与治疗有关的事件的严重程度为1/2级。在40％的安全人群中发生了认知影响（意识模糊，记忆力减退，脑病和认知障碍），但主要发生在1级（23％）。颅内出血发生在2例患者（占2％）中，并且均为非致命3级事件。3/4级不良事件包括中性粒细胞减少，贫血，疲劳，腹泻，低磷血症和高胆红素血症。肿瘤疫苗ilixadencel伊利沙定孤儿药治疗软组织肉瘤ilixadencel(伊利沙定)是一种免疫治疗使用的药物，活性成分是活化的同种异体树突状细胞，其实就是健康人血液中提取的树突细胞。这些细胞在体外被激活，能够产生大量有针对性的免疫刺激因子，制备成疫苗，直接注射在患者的肿瘤部位。疫苗在进入体内后相当于是免疫触发剂，可引发肿瘤部位炎症反应，进而破坏肿瘤细胞和肿瘤组织，同时激活患者自身的免疫细胞，启动患者自身对肿瘤的免疫过程。ilixadencel除用于肾细胞癌和肝细胞癌外，还获得了FDA的孤儿药指定用于治疗软组织肉瘤，在年美国临床肿瘤学会（ASCO）和癌症免疫疗法学会（SITC）临床免疫肿瘤研讨会上介绍了该研究中6名患者的1期数据。以最大剂量10,,毫升的同种异体树突状细胞/mL的剂量在瘤内给予ilixadencel。使用ilixadencel并没有发现严重的不良反应。在2例患者中观察到通过改良的RECIST标准进行的SD。值得注意的是，在第二线中接受舒尼替尼（Sutent）治疗的患者中，有一名患者在12个月内病情稳定。2名SD患者按Choi标准部分缓解，分别维持3个月和6个月。在33％的患者中，发现在6例患者的队列中观察到的ilixadencel的安全性总体而言是可以接受的，显示该药有潜力作为治疗对TKI产生耐药性的晚期GIST患者的药物。

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