特瑞普利单抗治疗首诊IV期或复发转移性三

试验药物介绍

特瑞普利单抗注射液（JS）

试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：III期

设计类型：双臂试验

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国内多中心

试验人数：国内例

试验目的

主要目的：分别在意向治疗人群（ITT）和PD-L1阳性亚组人群中评估特瑞普利单抗注射液（JS）联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）与安慰剂联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗首诊IV期或复发转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的无进展生存期（PFS）差异。次要目的：分别在ITT人群和PD-L1阳性亚组人群中：·根据RECISTv1.1标准，由研究者评估PFS差异；根据RECISTv1.1标准，由BICR或研究者评估客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR）差异；比较JS联合注射用紫杉醇（白蛋白结合性）（以下简称白蛋白紫杉醇）与安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗TNBC的总生存期（OS），1年与2年的OS率；评估全部受试者中的总生存期（OS）与PD-L1表达阳性的关系；评估JS联合白蛋白紫杉醇与安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗TNBC的安全性和耐受性的差异。

入选标准

1.患者自愿参加本研究，并签署知情同意书；

2.女性，年龄≥18岁；

3.经组织学检查证实TNBC，即HER2、ER、PR均为阴性。具体标准如下：

üHER2阴性需满足下列情况之一：IHC0；IHC1+；IHC2+应进一步应用原位杂交（ISH）的方法确定HER2阴性，也可选取不同的组织块重新检测；

üER阴性需满足：整张切片中1%的肿瘤细胞核表达ER；

üPR阴性需满足：整张切片中1%的肿瘤细胞核表达PR；

ü详细诊断标准参看《乳腺癌HER2检测指南（版）和《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南（版）》

4.存在至少一处根据RECISTv1.1标准定义的可测量病灶。对于既往接受过放疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展的情况下，可认为可测量病灶；

5.适合接受紫杉烷单药治疗；

6.首诊IV期（分期依据AJCC第8版）或复发/转移性、且不适合手术治疗的TNBC患者，包括既往未接受过针对晚期疾病的全身性治疗，或既往针对复发/转移性疾病一线化疗（包括含铂类、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷、多柔比星脂质体的单药或联合化疗）失败的患者；

允许既往新辅助和/或辅助阶段使用过紫杉类药物等其他抗肿瘤治疗，但须满足新辅助治疗未进展，紫杉类（新）辅助治疗结束时间距出现复发/转移间隔≥12个月，卡培他滨等（新）辅助治疗结束时间距出现复发/转移间隔≥6个月；

一线化疗失败定义为：一线至少完成两个周期化疗后发生疾病进展或因毒性不耐受停药。

7.能够提供肿瘤组织块和/或未染色的病理切片，新获得的活检组织优先于存档组织。肿瘤组织块需要满足经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE），能切出10张（最低不低于6张）4~5μm厚的切片供染色、检测。新鲜获取的标本应使用芯针（18号或更大）采集样本，或者以切除或切开肿瘤活检样本方式采集。不接受胸腔积液引流离心的细胞涂片、没有软组织成分的标本、骨病变或骨肿瘤脱钙后的标本或穿刺活检的组织量过少不足以用于生物标志物检测的标本；·未染色的病理切片要求患者提供10张（最低不低于6张）保存良好、带有肿瘤组织的连续切片。如患者提供切片数不足6张且无法提供肿瘤组织块，可与申办方沟通、获得医学监查员批准后进入筛选。

8.允许既往针对转移部位的局部放疗，对于放疗结束的时间无限定，但要求患者在随机前已从放疗的影响中恢复；

9.东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分：0或1；

10.预期生存时间≥12周；

11.研究药物首次给药前1周内实验室检查值必须符合以下标准：

器官功能实验室检测值

血常规

绝对中性粒细胞计数（ANC）a≥1.5×/L

血小板（PLT）≥×/L

血红蛋白含量（HGB）≥9g/dL

肾功能/血清肌酐

肌酐清除率(CrCl)b≤1.5×ULN≥50mL/min（对于血清肌酐＞1.5×ULN的患者）

肝功能

天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN

丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN

碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN或≤5×ULN（骨转移受试者）

血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN

白蛋白（ALB）≥3g/dL

甲状腺功能

促甲状腺素（TSH）

正常范围（若TSH不在正常范围内，要求游离三碘甲状腺原

氨酸（FT3）/三碘甲状腺原氨酸（T3）、游离甲状腺素（FT4）在正常范围内）

凝血功能

国际标准化比率(INR）≤1.5×ULN

活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN

尿常规

尿蛋白-/+

若尿蛋白≥2+，要求额外检测24小时尿蛋白定量，如24小时尿蛋白＜1g，可以入组

其他功能

血清脂肪酶或淀粉酶≤1.5×ULN或＞1.5×ULN(无临床或影像学证实的胰腺炎)a.筛选时不允许使用粒细胞集落刺激因子

排除标准

1.当前接受其他研究药物治疗，或在本研究药物给药前4周内参加过研究性试验并接受研究治疗或使用研究性器械；或在本研究药物给药前2周内使用过具已批准抗肿瘤适应症的中药或以抗肿瘤为目的中药方剂；

2.手术和/或放疗不能有效治疗的脊髓压迫，或者无证据表明既往诊断和治疗的脊髓压迫在随机分组前疾病已经稳定至少4周；

3.筛选期间的磁共振（MRI）评估和既往影像学评估确定的活动性或未治疗的脑转移。既往接受过脑转移局部治疗，且已稳定≥1个月，随机化前已停止全身性激素治疗（10mg/d泼尼松或等效药物）4周的患者可以参加研究；

4.癌性脑膜炎；

5.无法控制的胸腔积液、腹腔积液或心包积液（留置引流管的患者允许入组）；

6.依据常见不良事件术语（CTCAEv5.0）标准，已有周围神经病变≥2级；

7.无法控制的肿瘤相关疼痛；需要镇痛治疗的患者如在进入研究时已有稳定、有效的镇痛治疗方案，允许入组；

8.预期在研究治疗过程中，使用其他任何全身或局部抗肿瘤治疗的患者；研究治疗过程中，针对症状性孤立病灶或孤立脑转移灶的局部放疗，在咨询申办方、获申办方医学监查员批准后，允许使用；所有靶病灶在研究治疗过程中不允局部放疗；

9.无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在入组前考虑局部-区域治疗。

10.首剂用药前≤5年患有其他恶性肿瘤。以下情况除外：经根治的早期恶性肿瘤（原位癌或I期肿瘤），如充分治疗的宫颈原位癌、基地细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌；

11.一线治疗中使用过紫杉类化疗药物的患者；

12.当前妊娠/哺乳期妇女，或计划在研究期间和研究药物末次给药后6个月内妊娠的妇女；

13.有证据显示存在未控制的可能会影响患者对研究方案的依从性，或影响对研究结果解读的重大合并症，包括但不限于未控制的癫痫、上腔静脉综合征或精神疾病等；

14.患有严重的心血管疾病，如随机前3个月内发生过心肌梗死、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛，研究者认为具有临床意义的心电图（ECG）异常；

15.随机分组前2周内患过需要抗生素治疗的严重感染，包括但不限于需要住院或需静脉用抗生素治疗的感染，如菌血症或重症肺炎；

16.随机分组前4周内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）。允许接受中心静脉置管术；

17.已知对任何紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇成分过敏；

18.具有对嵌合或者人源化抗体或者融合蛋白产生重度过敏反应、速发过敏反应或者其他超敏反应的病史；

19.已知对PD-1抗体制剂任何成分具有超敏反应或过敏反应；

20.患者存在任何活动性自身免疫性疾病，且过去2年内需要全身性治疗（即使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）（包括但不限于：间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低；允许纳入接受稳定剂量甲状腺素替代治疗的具有自身免疫相关甲状腺功能减退的患者，及接受稳定剂量胰岛素治疗的患有可以控制的I型糖尿病患者；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的患者可纳入；患有需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗等）不被视为全身性治疗；

21.活动性乙肝患者（包括慢性或急性，定义为基线时HBsAg阳性）。既往活动性HBV感染或已治愈的乙肝患者满足以下条件可入组：病毒性肝炎患者HBcAb阳性且HBsAg阴性，HBVDNA拷贝数在随机前小于所在研究中心检验科正常值上限；

22.活动性丙肝患者。HCV抗体阳性的患者仅当HCVRNA检测结果阴性时可以入组；

23.已知具有临床意义的其他肝脏疾病，包括酒精性肝炎或者其他肝炎、肝硬化、遗传性肝脏疾病；

24.已知HIV阳性病史或已知的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）；

25.既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植；

26.随机分组前4周内接种减毒活疫苗，或估计研究期间需要接种减毒活疫苗；

27.既往使用过抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗CTLA-4抗体（或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体）；

28.患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗；

29.研究药物首次给药前4周内，接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗-肿瘤坏死因子[TNF]-α药物）。接受短期、低剂量全身免疫抑制药物治疗的患者或接受全身免疫抑制药物一次性冲击疗法的患者（如，为治疗对比剂过敏反应接受糖皮质激素治疗48小时）在获得医学监查员的批准后，可入组研究。接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者有资格参加研究；

30.根据研究者的判断，其他任何可妨碍患者安全参与和完成研究的严重医学疾病或临床实验室检查异常。

有意者请联系医院肿瘤中心乳腺放化疗科医生：

王琼/谢琳卡/熊杰/胡婷医生：-

CRC刘希：

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监制：张涛杨坤禹

信息来源：肿瘤中心乳腺肿瘤科

审稿：刘红利程晶

编辑制作：曹婷

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医院肿瘤中心简介：

医院肿瘤中心位于武汉市江汉区马场路号，年在医院本部组建，年易址扩建。近20多年来，在多名中心领导包括伍钢教授、张涛教授、杨坤禹教授带领下，逐渐发展成设有肿瘤科8个专科（包括头颈肿瘤、胸部肿瘤、腹部肿瘤、妇科及泌尿生殖系统肿瘤、淋巴瘤、乳腺肿瘤、骨软组织肿瘤放化疗科和放疗中心）共16个病区、肿瘤外科4个病区（包括胸部肿瘤、腹部肿瘤、乳腺甲状腺肿瘤、骨软组织肿瘤）、日间诊疗、中西医结合等专业单元医院。肿瘤科现年门诊量达14.3万余人次，年出院人数过6万，日放疗患者近人次，年放射治疗患者超余例。年以来获批国家级科研项目余项,发表SCI论文近篇，获得各类科研经费逾八千万。是国家药品监督管理局临床药理试验基地，教育部“肿瘤侵袭转移和生物靶向治疗”重点实验室建设单位、博士学位授权点和博士后科研工作流动站，是国家卫健委肿瘤学临床重点专科建设单位、国家肿瘤放射治疗专业住院医师规范化培训基地、国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员和中国医师协会肿瘤放射治疗分会副会长单位，也是十三五规划教材《放射肿瘤学》、英文版肿瘤学《Oncology》副主编单位。

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