版WHO软组织和骨肿瘤分类的更新

本文医院张仁亚主任编译。

第5版WHO软组织和骨肿瘤分类于年5月出版。本月（年4月），美国医院和哈佛医学院的两名病理专家在Histopathology杂志发表综述，就第5版分类的更新进行了解读。

概要

WHO(世卫组织)软组织和骨肿瘤分类第五版于年5月出版。这本“蓝皮书”也是第一次以数字方式提供，它包含了一系列关于这些肿瘤的新信息，这些信息是在上一版之后的7年里积累起来的。分子特征的主要进展推动了分类的进一步细化和辅助诊断测试的发展，并提高了我们对疾病发病机制的理解。还包括几个新实体。本综述总结了年世卫组织分类中软组织肿瘤和骨肿瘤各亚类的主要变化。

介绍

自年WHO(世卫组织)实施软组织和骨骼肿瘤分类以来的7年里，我们在了解这一庞大而多样的肿瘤群体方面取得了长足进展。许多这些进步都是由大规模的平行测序所支撑的，在这一时期，无论是在临床还是在研究背景中，这种方法都越来越多。间叶细胞肿瘤谱系中反复发生的遗传事件的鉴定一直在推动使用分子方法和新的免疫组化标志物诊断的改进。在分类和承认新实体方面也有了重要的改进。在本综述中，我们总结了年世界卫生组织分类中每个诊断类别的主要发展和变化。

软组织脂肪细胞肿瘤

这类肿瘤的主要变化是增加了两种新肿瘤：非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤性肿瘤和黏液样多形性脂肪肉瘤。非典型梭形细胞脂肪瘤性肿瘤(ASLT)和非典型多形性脂肪瘤性肿瘤(APLT)是低级别脂肪细胞肿瘤，根据它们共同的临床病理和分子特征被认为构成一个单一的实体。因此，它们被归类为非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤性肿瘤。与梭形细胞/多形性脂肪瘤相比，这些肿瘤通常较大，边缘不清楚，解剖分布更广。不同比例的脂肪细胞、梭形细胞(常伴有轻度至中度非典型性)、脂肪母细胞、花环样巨细胞和细胞外基质(黏液状或胶原状)形成广泛的形态学谱系(图1)。

免疫组化显示，ASLT可能CD34(60%)、S(~40%)和desmin(~20%)阳性。在ASLT和APLT中通常RB表达缺失，因为这些肿瘤通常缺失RB1及其邻近基因，即RCBTB2，DLEU1和ITM2B。它们可能局部复发，但与非典型脂肪瘤性肿瘤不同，它们没有去分化或转移的已知潜力，被归类为良性。ASLT和APLT都缺乏MDM2扩增，因此分子方法有助于解决以MDM2扩增为特征的非典型脂肪瘤性肿瘤/分化良好的脂肪肉瘤和低级别去分化脂肪肉瘤的鉴别诊断。

图1：A.非典型梭形细胞脂肪瘤性肿瘤是一种良性脂肪细胞性肿瘤，其特征是胶原或黏液样间质中有显著的梭形细胞成分。与非典型脂肪瘤性肿瘤/分化良好的脂肪肉瘤相比，梭形细胞通常更多，并表现出轻度的核非典型性；B.非典型性多形性脂肪瘤性肿瘤具有相似的特征，也有多形性细胞、花环样多核巨细胞和更多脂肪母细胞。

黏液样多形性脂肪肉瘤(多形性黏液样脂肪肉瘤)，也是第一次被包括在内，是一种极其罕见的侵袭性儿童、青少年和年轻人的肿瘤，有发生于纵隔的倾向。组织学上，它包含类似黏液样脂肪肉瘤和传统多形性脂肪肉瘤的区域，但它缺乏其他基因定义的脂肪肉瘤的特征分子改变(例如FUS/EWSR1重排和MDM2扩增)，现在被认为是一个不同的实体。

最后，现在已知血管脂肪瘤有反复发生的蛋白激酶D2基因(PRKD2)低水平突变，这被认为是驱动肿瘤发生的因素。

成纤维细胞和肌成纤维细胞肿瘤

这是软组织肿瘤的最大类别，在年世卫组织分类中，随着纳入几个新实体，这一类别的规模进一步扩大。其中包括浅表CD34阳性纤维母细胞肿瘤，这是一种低级别肿瘤，最早由Carter等人在年描述。它出现在皮下，边界很明显。组织学上，它由梭形成纤维细胞和玻璃样细胞质混合散在的炎症细胞和泡沫状组织细胞组成(图2)。一个关键特征是显著的核多形性的存在，在没有显著的核分裂活性或坏死情况下发生。除了CD34的弥漫性阳性，也可以观察到角蛋白(主要是AE1/AE3)或desmin的局灶性阳性。到目前为止，预后非常好，在最初的系列中，包括13例临床随访数据的患者中，只有一例报告的转移(转移到区域淋巴结)，因此，该肿瘤从生物学潜能上被归类为中间肿瘤。最近，一个子集被证明含有PRDM10重排。

图2：浅表CD34阳性纤维母细胞肿瘤是最近描述的一种低级别肿瘤，包括梭形和上皮样细胞，具有不同数量的嗜酸性“毛玻璃样”细胞质。尽管相当多的核非典型性使人联想到多形性肉瘤，但核分裂很少，也不存在坏死。

图3：软组织血管纤维瘤的特征是胶原-黏液样间质中随意分布的淡色梭形细胞，有突出的薄壁分支血管。大多数含有AHRR-NCOA2融合基因。

软组织血管纤维瘤是又一新增加的类别。这种良性肿瘤最常见于成年人的下肢，靠近(有时累及)大关节。它边界分明，由纤维黏液样间质中温和的梭形成纤维细胞组成，有突出的薄壁分支血管(图3)。后者被比作黏液样脂肪肉瘤。免疫组织化学上，近一半的病例表现出上皮膜抗原的表达，较小的亚群(~15%)表现出一定程度的CD34或SMA阳性。在最初的系列中，有反复的t(5;8)重排，随后被证明以NCOA2为靶点，通常导致AHRR-NCOA2融合。

首次纳入的还有一种新兴实体，暂时命名为EWSR1-SMAD3纤维母细胞肿瘤。去年的两项研究将其描述为一种最常见于女性肢端部位的良性肿瘤，似乎由EWSR1-SMAD3融合所定义。显微镜下，它通常呈带状，透明变中心被温和的梭形细胞束包围(图4)。免疫组化，ERG始终呈阳性。虽然迄今为止只有少数病例被报道，但不完全切除后局部复发似乎是常见的。

图4：EWSR1-SMAD3纤维母细胞肿瘤通常出现在浅表肢端。它由浸润周围脂肪组织的温和的纤维母细胞性梭形细胞交叉束组成。基质玻璃变和钙化区域经常出现，或集中形成带状结构，或穿插于梭形细胞中，就像该例一样。

这一领域的主要分子进展之一出现在年，NAB2-STAT6融合被发现为孤立性纤维性肿瘤(SFT)的决定性分子事件。信号换能器和转录激活因子6(STAT6)免疫组化已经成为一种非常可靠和广泛采用的诊断手段，特别是12q的旁中心倒置导致基因融合超出了荧光原位杂交(FISH)的分辨率。近年来，TERT启动子突变被认为是与侵袭性行为和转移相关的继发性事件。

重要的是，改进的SFT风险分层标准现已纳入年世卫组织分类。在Demicco等人建立并后来修改的一套广泛采用的标准中---根据临床(患者年龄)和病理(肿瘤大小、核分裂和坏死)标准的综合评估，肿瘤被划分为低风险、中风险或高风险状态(特别是转移)。法国肉瘤组也发表了一种单独的风险计算方法来预测总生存率、局部复发和转移。

最后，对于几种成纤维细胞/肌成纤维细胞肿瘤，在我们对其基因的理解方面有了显著的进展。在钙化性腱膜纤维瘤(FN1-EGF)和脂肪纤维瘤病(涉及几个编码受体酪氨酸激酶的基因)中已发现复发性基因融合，EGFR第20外显子的插入/重复已被确定为婴儿纤维性错构瘤的一致事件。

血管性肿瘤

上皮样血管内皮瘤(EHE)现在被认为包括两种不同的肿瘤亚型。除了那些由WWTR1-CAMTA1融合驱动的(90%的病例)，有一小部分具有不同形态的亚群被发现包含了另一种YAP1-TFE3融合。在这种变异中，肿瘤细胞具有更大的嗜酸性细胞质，通常表现为血管形成型生长模式和实性生长区域(图5A)。TFE3的免疫组化显示核染色强而弥漫性(图5B)。鉴于所有EHE都被归为恶性，恶性EHE一词已被用来表示具有更高级别形态学特征的病例，不再被推荐使用。假肌源性血管内皮瘤(Pseudomyogenichaemangioendothelioma)是一种具有中等生物学潜能的血管肿瘤，年首次被纳入分类；目前认为，FOSB基因重排是其分子特征，即SERPINE1-FOSB或ACTB-FOSB融合。有趣的是，在上皮样血管瘤的一个子集中也发现了FOSB的激活通常是通过涉及FOSB或FOS的不同融合。因此，FOSB免疫组化已成为这两种实体有用的诊断标记。

图5：A.伴YAP1-TFE3的上皮样血管内皮瘤(EHE)占EHE的一小部分。与传统的EHE(由WWTR1-CAMTA1驱动)不同，它由具有丰富嗜酸性细胞质的上皮样细胞组成，具有典型的血管形成性；B.TFE3呈弥漫核阳性是特征性的。

吻合状血管瘤是第一次被包括在内，尽管自年首次在泌尿生殖系统被描述以来就被广泛承认。这种良性肿瘤最常见于肾脏和腹膜后。显微镜下，它由纤细的树枝状薄壁血管组成，其结构在低倍镜下可能类似血管肉瘤(图6)。然而，与之相反的是，血管内排列着一层均匀的内皮细胞，只有轻度突起的细胞核。出现胞浆内嗜酸性粒细胞、髓外造血和微小血栓是有助于诊断的线索。大多数病例都表明存在激活突变的GNAQ或GNA14。

图6：吻合状血管瘤由许多薄壁分支血管组成，血管内衬一层细胞核轻度突起的内皮细胞。一个特征性的特征是骨髓外造血，在本例中有巨核细胞。

最后，簇状血管瘤和卡波西样血管内皮瘤现在被更清楚地分类在一起，反映了他们很可能是一个单一实体的浅表和深层变异。除了他们共同的临床和形态学特征，最近的工作也表明少数病例有分子重叠。

周细胞（血管周细胞）肿瘤

在年世界卫生组织的分类中，肌周细胞瘤和肌纤维瘤被一起分类，因为很明显它们代表了一个形态学连续体。从那时起，PDGFRB突变已被确定为肌周细胞瘤和肌纤维瘤的关键驱动事件，在家族性和散发性病例中均存在，并为其分类为单一实体提供额外支持。最近，肌纤维瘤/肌周细胞瘤的一种独特亚型已被确认，其特征是细胞增多，因此被称为“细胞性肌纤维瘤/肌周细胞瘤”。这种亚型经常表现出强弥漫性的desmin表达，可被误诊为肌源性肿瘤，如平滑肌肉瘤。有趣的是，细胞性肌纤维瘤/肌周细胞瘤具有明显的SRF-RELA融合(图7)。现在已知，偶尔发生的血管球瘤通常具有MIR-NOTCH1-3融合，有一小部分具有中度或恶性行为的血管球瘤显示有KRAS和BRAF(p.VE)突变。

图7：细胞性肌纤维瘤/肌周细胞瘤与SRF-RELA是最近认识的肌纤维瘤/肌周细胞瘤的变异。镜下可见均匀排列的卵圆形至梭形细胞的多细胞群，呈束状或略巢状结构，以及肌周细胞瘤的典型血管成分。

平滑肌肿瘤

在本节中，EB病毒(EBV)相关的平滑肌肿瘤(EBV-SMTs)现在与平滑肌肉瘤分开分类。EBV-SMTs发生在免疫抑制的情况下，首次在人体免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征和器官移植患者中被描述。它们的行为从良性到恶性不一，并与免疫抑制的程度有关。一部分可能是多灶性的，通常是由于单独的局部EBV感染而不是转移。组织学上，EBV-SMTs往往具有低级别的细胞学特征(轻度至中度非典型性和多形性；低核分裂活性)和淋巴细胞浸润(图8A)。通过原位杂交检测EBV编码的RNA有助于确诊(图8B)。炎症性平滑肌肉瘤，首次描述于年，第一次作为一个独立的实体被列入。与传统的平滑肌肉瘤不同，它有明显的淋巴细胞和/或组织细胞浸润(图9)。最近的工作已经证实了其独特的分子结构的早期报道，包括一个不寻常的单倍体基因组很少体细胞突变，因此支持其单独的分类。

图8：A.EB病毒(EBV)相关的平滑肌肿瘤发生在免疫抑制的背景下；组织学上可见伴嗜酸性细胞质的梭形细胞束，常可见细胞形态更圆的区域，T淋巴细胞散在其间；B.通过原位杂交，肿瘤细胞的EBV编码的RNA呈阳性。

图9：炎性平滑肌肉瘤由梭形细胞束和嗜酸性细胞质混合，淋巴细胞和组织细胞明显浸润。其经常单倍体基因组轮廓和有利的结果支持分类不同于传统的平滑肌肉瘤。

骨骼肌肿瘤

梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤目前已知包括至少三种具有相当不同的临床病理和分子特征的肿瘤亚群。这代表了对以前的分类的重大进展，当它的分子基础很大程度上是未知的。首先，有一种MYOD1(p.LR)热点突变的肿瘤最常见于青少年和年轻成年人。其次，有一些包含VGLL2,NCOA2或CITED2基因融合的肿瘤，通常出现在儿科患者中，预后较好。第三，有些肿瘤没有这两种改变。最后，值得注意的是，最近出现了具有TFCP2重排或MEIS-NCOA2融合的梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤的变异特征，这些变异似乎对骨骼有偏好。作为一个小的改变，外胚叶间质瘤现在被归为这一类，很大程度上是基于它与胚胎横纹肌肉瘤的遗传重叠，以前被归为神经鞘肿瘤。

软骨和骨肿瘤

软组织软骨瘤是一种罕见的肿瘤，主要发生在手和脚，50%的病例显示有复发性FN1-FGFR2和FN1-FGFR1融合。有趣的是，FN1融合的患者都表现出所谓的钙化区域(也被称为软骨母细胞瘤样变异)。因此，该肿瘤在形态和分子上与磷酸盐尿性间质肿瘤(PMT)重叠(见下图)。然而，与PMT不同的是，软组织软骨瘤与成纤维细胞生长因子23（FGF23）的表达或骨软化无关，这可能反映了其独特的细胞来源或表观遗传特征。

外周神经鞘肿瘤

这一领域的一个重要分子进展是，发现大部分恶性外周神经鞘肿瘤(MPNSTs)(约80%)的基因SUZ12或EED失活，这是编码多梳抑制复合体2(PRC2)成员的基因。PRC2是一个表观遗传作者，通常引导组蛋白3在赖氨酸27上的三甲基化。因此，MPNST中PRC2功能的缺失会清除甲基化标记。H3K27me3(赖氨酸27上三甲基化的组蛋白H3)的免疫组化显示表达缺失，已成为一种有用的诊断标记，特别是在高级别肿瘤中，有一些局限性，如滑膜肉瘤的斑片状染色和除MPNST外的放射相关肉瘤的表达缺失。黑色素神经鞘瘤现在被称为恶性黑色素神经鞘瘤，因为大量病例已经更好地证明了它的侵袭性。在大多数病例中，PRKAR1A失活突变也已被确认，PRKAR1A免疫组化表达缺失可用于支持诊断。进一步的研究发现，约70%的颗粒细胞瘤中存在ATP6AP1/ATP6AP2突变；这些不仅是可能引发的致瘤事件，而且还导致异常的囊泡积累，赋予这种肿瘤特有的颗粒状细胞质。

不确定分化的肿瘤

本节的主要改变是NTRK重排的软组织肿瘤作为一个新兴实体被纳入。这些肿瘤最常见于儿童和青少年，但年龄范围广泛，它们是由编码原肌球蛋白受体激酶的基因NTRK1、NTRK2或NTRK3的重排在分子上定义的(尽管由ETV6-NTRK3融合定义的婴儿纤维肉瘤仍属于一个单独的类别)。其中包括最近描述的脂肪纤维瘤病样神经肿瘤。显微镜下，它们通常由不同透明变间质中温和的梭形细胞组成，它们可能具有实性和浸润的生长模式(图10A)。虽然大多数肿瘤，特别是儿童肿瘤，临床上是良性的或生物学潜能中度的(因为局部复发)。有些追循更积极的临床过程，这通常与存在的细胞过多和高分裂率有关。免疫组织化学上，许多S和CD34均呈阳性，而且相当敏感(但不完全特异性)的pan-TRK抗体也可用(图10B)。

PMT首次被纳入年世卫组织分类，自那时以来，两项大型研究在近50%的病例中发现了FN1-FGFR1和FN1-FGF1融合。

图10：A.NTRK重排梭形细胞肿瘤是一种新兴的具有异质形态的实体。一个特征性的特征是基质玻璃变。在这个肺的例子中，支气管周围常有浸润性增生，伴有NTRK3重排。B.泛TRK抗体免疫组化通常显示胞浆和/或核阳性。

骨和软组织未分化小圆细胞肿瘤

CIC重排、BCOR改变或涉及非ETS伴基因融合的未分化圆细胞肉瘤在先前的WHO分类中仅作了简要的讨论。我们对这些肿瘤的理解已经有了相当大的增长，以至于它们现在在本节中被单独分类，与过去许多人所误解的尤因肉瘤分开。CIC重排肉瘤是高级别圆细胞肉瘤，是Ewing样肿瘤家族中最大的肿瘤。它们的定义是CIC(capicua)的重排，最常见的是与DUX4的基因融合，虽然也有罕见的与非DUX4伴侣基因的融合，如FOXO4和NUTM1，也有描述。虽然该肿瘤最初被鉴定为儿科患者，但现在认识到它发生在一个广泛的年龄范围，并在年轻的成年人高峰。组织学上，它由轻度多形性圆形细胞组成，细胞核为泡状核，核仁明显，胞浆呈嗜双色性，通常呈片状或小叶状生长(图11A)。与尤因肉瘤相反，它通常呈斑片状CD99表达。ETV4和WT1已成为有用的诊断标记物，但它们是非特异性的，最好作为染色套餐的一部分。这些肿瘤的预后明显比尤因肉瘤差。

图11：圆细胞肉瘤。A.CIC重排肉瘤典型的有分叶状和片状的圆形细胞生长，核轻度多形性和明显的核仁；B.BCOR-CCNB3肉瘤的肿瘤细胞通常小，圆形到卵形，核仁不明显，可见纤细的血管网；C.EWSR1-PATZ1肉瘤具有广泛的形态。肿瘤显示小而圆的细胞，胞浆透明或略呈嗜双色性。细胞呈巢状和小梁状，由薄纤维间隔分隔。

同样明显的是，有重叠临床病理特征的未分化肉瘤亚组存在BCOR基因改变。这种改变，如基因融合(最常见的是BCOR-CCNB3)或内部串联复制(ITDs)，导致BCOR激活或过表达。BCOR-CCNB3肉瘤最常见于生命的前20年的男性，并以骨骼为主。然而，伴有BCOR-ITD的肉瘤，以婴儿未分化圆形细胞肉瘤或婴儿原始黏液样间质肿瘤的形式出现，更常见于躯干和腹膜后的软组织。形态学上，BCOR改变的肉瘤由原始的圆形到卵圆形或偶尔梭形细胞组成(图11B)。BCOR的免疫组化敏感但不特异，SATB2和TLE1也常呈阳性。

最后，通过基因表达和甲基化分析，罕见的EWSR1融合涉及非ETS伴侣基因的肉瘤现在也被证明与尤因肉瘤不同。伴有EWSR1-NFATC2(或FUS-NFATC2)的肉瘤主要发生在长骨干骺端或骨干。它们表现出轻微的男性优势，并发生在广泛的年龄范围，但最常见的是中年成年人。镜下为圆形或梭形细胞，常呈巢状或索状排列，可见骨或软骨灶性分化。

相比之下，EWSR1-PATZ1肉瘤更常见于躯干深部软组织，性别分布更均匀。形态学表现各不相同(图11C)，肌肉和神经源性(S和SOX10)标记物免疫组化共表达。

骨软骨形成性

在年世卫组织的分类中，引入了非典型软骨瘤(ACT)一词来替代1级软骨肉瘤，因为人们认为这种肿瘤虽然具有局部侵袭性，但缺乏明显的恶性行为。在年的分类中，有人提议ACT应仅限于附属骨中出现的肿瘤，这些肿瘤比轴向骨中的肿瘤更适合于完全性手术切除。相反，1级软骨肉瘤应用于轴向肿瘤。这两个基于肿瘤可切除性的不同术语的使用类似于非典型脂肪瘤性肿瘤/分化良好的脂肪肉瘤。

年，Behjati等人在这一领域取得了重要的分子进展，他们发现约95%的软骨母细胞瘤中存在H3-3B(H3F3B)或H3-3A(H3F3A)的复发p.K36M突变。值得注意的是，同一项研究在另一种富含巨细胞的骨骺肿瘤骨巨细胞瘤(见下文)中发现了相似但截然不同的组蛋白突变。这导致了一种针对突变组蛋白K36M的敏感和特异性免疫组织化学标记的发展，促进了软骨母细胞瘤的诊断(图12A,B)。鉴于其极低的转移率(1%)，软骨母细胞瘤现在也被归为良性。

图12：A.软骨母细胞瘤由相对均匀的卵圆形细胞组成，细胞核有核沟，嗜酸性软骨样基质内有明显的嗜酸性细胞质；B.K36M突变的组蛋白H3(H3K36M)在肿瘤细胞中表现出很强的核阳性。C.小活检标本中的骨巨细胞瘤；D.G34W突变的组蛋白H3(H3G34W)在单核细胞中呈弥漫性阳性，而在破骨样巨细胞中无。

滑膜软骨瘤病以前被认为是良性的，但现在被归类为具有中间(局部侵袭性)生物学潜力。此外，在57%的病例中，FN1和/或ACVR2A的复发重排是其特征。因此，滑膜软骨瘤病加入了先前提到的纤维连接蛋白基因(FN1)重排引起的间质肿瘤的行列，显示软骨基质的产生。值得注意的是，FN1/ACVR2A重排也可能在很少由滑膜软骨瘤病发展而来的软骨肉瘤中被检测到。

软骨黏液样纤维瘤现在被划分为良性实体(局部复发率约为10-15%)。此外，目前已知大多数病例是由谷氨酸受体基因(GRM1)融合驱动的。这些融合是通过复杂的基因组重排形成的，即变色和褪色，并导致GRM1上调。

骨形成性

最常见的良性骨形成肿瘤，如骨样骨瘤和成骨细胞瘤，最近被证实具有相同的FOS重排(较少出现的是FOSB重排)。这些分子发现，连同它们相同的组织学特征，进一步支持了这些肿瘤之间非常密切的关系。然而，目前，仍然根据它们不同的临床和放射表现以及任意的大小截点(20mm)分别对它们进行分类。FISH检查FOS重排和FOS免疫组化正在成为鉴别具有挑战性的骨肉瘤病例的有价值的辅助试验。值得注意的是，小细胞和毛细血管扩张性骨肉瘤现在被描述为骨肉瘤的变异，而不是单独的实体。

富于破骨巨细胞

骨巨细胞瘤中H3-3A(H3F3A)突变的发生率约为95%，最常见的是p.G34W(约90%)。免疫组化显示，G34W在单个核细胞中呈阳性，已成为非常有用的诊断标记物(图12C,D)。然而，G34W阳性并不等同于良性，因为恶性骨巨细胞瘤也可能存在相同的突变。

图12：A.软骨母细胞瘤由相对均匀的卵圆形细胞组成，细胞核有核沟，嗜酸性软骨样基质内有明显的嗜酸性细胞质；B.K36M突变的组蛋白H3(H3K36M)在肿瘤细胞中表现出很强的核阳性。C.小活检标本中的骨巨细胞瘤；D.G34W突变的组蛋白H3(H3G34W)在单核细胞中呈弥漫性阳性，而在破骨样巨细胞中无。

非骨化纤维瘤是另一种良性破骨性病变，其分子基础目前已被确定。在最近的59例病例中，发现了丝裂原激活蛋白激酶途径基因的互斥突变，包括KRAS(64%)、FGFR1(14%)和NF1(2例)的突变。这些有趣的结果强调了非骨化纤维瘤是另一种自限性肿瘤，类似于软组织的结节性筋膜炎，因为它长期以来被认为是自发消退的。

动脉瘤性骨囊肿，本节的第三个肿瘤，以前属于中间(局部侵袭性)，但现在被归类为良性。

不再推荐良性骨纤维组织细胞瘤。这种形态的肿瘤现在通常被认为是发生在干骺端的非骨化纤维瘤，或发生在骨骺的骨巨细胞瘤(有退行性改变)。小骨的巨细胞病变也不再被认为是一个明显的实体。

脊索瘤

低分化脊索瘤和去分化脊索瘤将在年世界卫生组织分类中进行更详细的讨论。低分化脊索瘤在年首次被描述为一种侵袭性脊索瘤的变异，通常发生在儿童的颅底或上颈椎。形态上，由嗜酸性细胞质和明显核仁的上皮样细胞组成，呈实性或巢状排列，并伴有坏死区域(图13A)。虽然在组织学上与传统脊索瘤不同，但它对keratin和brachyury的阳性反应相似。此外，该变异的特征是SMARCB1纯合缺失，免疫组化显示INI-1(SMARCB1)表达缺失(图13B)。相反，去分化脊索瘤是一种由传统脊索瘤衍生而来的高级别肉瘤，在年首次被描述。去分化脊索瘤的进展在组织学上通常很突然，表现为双相性，并与brachyury表达的丧失有关(图13C,D)。

图13：A.低分化脊索瘤，由上皮样细胞构成，中等细胞核多形性，染色质泡状，偶见细胞呈轻微横纹肌样外观；B.免疫组化，INI-1/SMARCB1表达缺失；C.去分化脊索瘤由高度多形性的非典型细胞组成；D.在去分化成分中细胞核brachyury表达缺失。

骨的其它间质肿瘤

纤维软骨间质瘤作为一个新的实体被纳入这一范畴，最初由Dahlin等人在年描述。这种罕见的肿瘤多发于青少年和年轻的成年人，多发于长骨干骺端，具有局部侵袭性。组织学上，它由轻度非典型梭形细胞和透明软骨结节混合而成，透明软骨结节具有骺板样外观，并发生软骨内骨化。在最近的一个小系列中，GNAS和IDH1/2突变不存在，MDM2扩增也不存在，这为纤维软骨间质瘤提供了分子支持，而纤维软骨间质瘤不同于其他几种形态重叠的实体(分别为纤维软骨发育不良、软骨肉瘤和低级别骨肉瘤)。

造釉细胞瘤是一种几乎总是发生在胫骨和/或腓骨的双相性纤维骨性肿瘤，具有多种组织学类型，过去都被认为是恶性的。然而，骨纤维结构不良(OFD)样变异现在已被归类为中间(局部侵袭性)肿瘤。与经典型(复发非常频繁，约10%-30%的病例可以转移)不同，OFD样型局部复发率低(20%)，转移罕见。组织学上，除了类似于OFD外，这种变异也不同于典型的造釉细胞瘤，其上皮巢不太突出。最后，我们也发现了非常罕见的去分化造釉细胞瘤；这些显示为高度恶性肿瘤，多形性，典型的上皮细胞缺失。

最后的意见和结论

为国际肿瘤疾病分类(ICD-O)编码而在《年世卫组织分类》中引入的一些术语(在肿瘤分类表中),对于没有明确或相应诊断类别的肿瘤，应谨慎或避免使用，如“上皮样脂肪肉瘤”。上皮样脂肪肉瘤仅指以上皮样细胞形态为主的多形性脂肪肉瘤的形态学变异，而不是一种独特的脂肪肉瘤亚型。同样，“透明细胞肉瘤NOS”、“横纹肌样肿瘤NOS”和“间叶瘤NOS”仅指透明细胞肉瘤、恶性横纹肌瘤和纤维软骨间叶瘤，因为这些肿瘤在软组织或骨骼中没有其他定义类型。总之，年世卫组织软组织和骨肿瘤分类纳入了自上一版以来7年来积累的一系列新信息，包括软组织和骨肿瘤的分子特征的主要进展，肿瘤分类的改进，以及新的辅助诊断测试，所有这些都有助于提高我们对疾病发病机制的理解。

张仁亚编医院年4月7日，星期三

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