技术指南慢性骨感染的治疗策略和关键问题

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摘译自：TreatmentofChronicBoneInfection.HeinzWinkler,PeterHaiden.OperativeTechniquesinOrthopaedics,Vol.26,Issue1,p2–11

细菌可以通过血源播散和开放创面（如骨折或溃疡）以及内固定手术造成骨感染。广泛软组织损伤会破坏血供，机体的免疫力下降，促进坏死组织形成，最后细菌侵入造成感染。临床上最多见的是由葡萄球菌引起的感染。

骨骼一旦缺少血供就会变成死骨。临床感染的症状超过10天就会出现骨坏死，进而发展为慢性骨髓炎。慢性骨髓炎是指由持续的微生物造成的低度感染，有死骨存在，会进一步发展为窦道。通常情况下，其周围的软组织血运较差。感染灶被硬化骨覆盖，外面包绕着增厚的骨膜、瘢痕组织以及皮下软组织。抗生素和宿主的免疫防御系统不能渗透至骨感染内部血运较差区域，因此，常规的非手术方法并不能治愈慢性骨髓炎。

手术的目的是去除死骨为骨折的愈合提供一个良好的微环境。手术时应当重视骨外膜的作用，它不仅能够提供部分血运，而且起到结构支撑的作用。清创时，外固定架和骨缺损填充物可以起到临时固定的作用，而全身使用的抗生素和局部填充的抗生素则起到治疗感染的作用。但是，目前对彻底清创和终末重建的间隔时间还存在争议，通常当临床症状和实验室检验指标恢复正常时，就可以进行终末重建。间隔时间越长，住院时间越久，经济负担就越重，患者活动和康复的时间也会延迟，并且增加了多次手术的风险。考虑到这些缺陷，特别是对老年患者来说，间隔时间的长短变得尤为重要。

慢性骨髓炎治疗的难点主要来自2个方面：（1）病原微生物的耐药性和免疫防御机制；（2）骨溶解吸收造成的骨缺损如何治疗以及目前外科手术治疗的方法。这篇综述，描述了慢性骨髓炎的特点（包括生物膜的形成和分类），并且介绍了外科治疗的方法。

目前慢性骨髓炎产生原因，主要认为是由于局部血运不良、细菌的抗药性增强而导致形成慢性骨髓炎。传统认为使用抗菌药物来治疗浮游细菌的疗法往往导致治疗的失败。在年，WilliamCosterton教授阐明了细菌产生抗药性的原因：病原微生物可以通过浮游的形式粘附到血运较差的组织表面，并包被于自身分泌的粘液性基质中，从而形成了一种不同于浮游细菌的细菌群，称为生物膜细菌群。与浮游细菌相比，需要更高浓度的抗生素才能清除生物膜细菌。首先，抗菌药需要渗透进生物膜基质中，才能杀死病原微生物细胞；其次生物膜基质中的聚合物可以降低抗菌药的转运效率，同时还会与抗菌药发生反应影响抗菌效果。

Gristina等发现生物膜的概念可以解释慢性骨髓炎是如何形成的。在处理慢性骨髓炎，我们不仅要清除浮游细菌，更多的是去除细菌形成的基质成分--多聚糖外壳。失去血运的死骨和金属内植物成为细菌粘附和生物膜的良好载体。彻底的清创可以除去大部分细菌，但却无法清除生物膜细菌，那么这些细菌就会克隆繁殖，最后导致感染复发。临床上大多数外科医生选择分阶段手术，先行外固定架临时固定，避免直接植入金属内植物以免造成感染。

为了更有效地治疗生物膜细菌，有学者提出使用局部抗菌药物缓释系统来提高感染部位的抗生素浓度。Buchholz和Engelbrecht首次将抗生素和PMMA混合填充于感染区域。随后，Klemm等将含有抗生素的骨水泥做成念珠，放在骨缺损区域来控制感染。但是，含有抗生素的骨水泥产生的药物浓度只能杀死浮游细菌，对清除生物膜细菌毫无作用。

因为约90%-95%的抗生素仍包含在骨水泥中，得不到释放，而且在植入后仅有少量抗生素在几小时内得到释放。置入的骨水泥反而被生物膜覆盖，成为细菌生存的载体，增加了细菌的耐药性。小规模的细菌菌群至少需要抑制浓度倍的抗生素，而对于生物膜菌群则需要到达0倍抑菌浓度。然而这么高的抑菌浓度仅仅使用全身抗生素和PMMA+抗生素治疗是很难达到的。

图1骨表面形成的多种细菌生物膜。生物膜中有球菌和杆菌（箭头所指）；更多的细菌包被在生物膜里面。

慢性骨髓炎的分型有很多种。但是临床上多使用Cierny-Mader分型。主要分为4型。I型髓内型骨髓炎，感染累及髓腔；II型表浅型骨髓炎，通常有原发软组织的感染，累及骨皮质层；III型局限型骨髓炎，感染侵袭骨皮质层，累及骨皮质和髓腔，有边缘明确的皮质死骨形成；IV型弥漫型骨髓炎，累及整个骨结构，死腔形成，骨不稳定。

图2骨髓炎的Cierny-Mader分型

另外一种是根据患者的生理状况分为A、B、C三型。A型：生理功能正常，免疫及血液循环系统正常；B型：全身或局部生理功能异常；C型：全身情况差，预后不良。

作为外科医生，有责任和义务选择合适的方法减轻患者痛苦、改善其生活质量。外科医生需要根据治疗方法的优缺点，掌握其间的平衡，同时需要和患者进行沟通，得到患者的知情同意。治疗过程中要注意潜在的风险，比如多次手术治疗、可能会导致长期的残疾、长时间使用抗生素以及潜在的副反应等。

清创并不能达到治疗感染的目的。清创可以去除细菌粘附的载体，但是即使是最细致的清创也不能完全清除所有细菌，残留的细菌还会在不同的地方繁殖。全身抗生素治疗可以去除浮游细菌，但不能除去生物膜细菌，最终导致感染复发。相对于完整的生物膜，破损的生物膜更容易用抗生素治疗，但是所需浓度较高。为了清除残留的生物膜，需要长时间局部使用高浓度抗生素。

清创时，除了要将感染的内植物取出外，还要彻底切除死骨，最终形成大段骨缺损。大段骨缺损的治疗方法有多种，时间较长，需要患者积极地配合。目前治疗骨缺损的方法有以下几种：

Masquelet技术就是通过聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）在骨缺损处诱发炎症反应，形成诱导膜并分泌细胞因子，从而促进二期植骨后骨的愈合。有研究报道使用该方法，愈合率可以达到90%，但是平均需要6.11次手术（平均14.4月内）才能达到愈合。其他方法还包括骨搬运技术、带血管的腓骨移植技术。但是并发症较高，治疗时间相对较长（需要数月甚至数年的时间），会给患者的生理和心理带来巨大的压力，并且截肢率高达1.6%。

骨移植是治疗慢性骨髓炎的常用方法。自体骨移植是骨骼修复重建的金标准，但是需要从供区取骨，骨量有限，最重要的是不能直接移植于受感染的区域。同种异体骨可以解决骨量的不足，但是不能血管化，可能会成为细菌粘附繁殖的良好载体。同种异体骨主要用于骨缺损的重建和二期关节置换。未经过处理的骨骼含有骨髓间充质细胞，可能会诱发疫炎症反应。当去除骨髓和软组织，保留纯化的具有良好生物相容性的骨基质，再加入促进成骨的成分，利用骨传导的作用，从而达到骨的愈合。

不管采用何种方式植骨，我们一定要预防残留细菌的再生和繁殖。清创后残留的死腔可以填充含有抗生素的骨水泥或骨水泥念珠。但是该方法无法达到抗菌效果，因为抗生素的含量及浓度只能够在短时间内阻止浮游细菌繁殖，无法清除固有细菌和已经形成生物膜的细菌。

因为全身抗生素的浓度无法清除生物膜细菌，而使用局部抗生素需要很高的药物浓度。临床可供选择的抗生素种类有限，经常使用的有糖肽类抗生素和氨基糖苷类抗生素。G+菌对万古霉素敏感，G-菌对妥布霉素敏感。而这两种抗生素吸收缓慢，渗透力差，更适合用于局部抗感染的治疗。万古霉素和妥布霉素的毒性作用相对较小，局部使用不会产生全身副反应。临床使用的载体需要提供高浓度的抗生素，并且能够快速渗透进入细菌生物膜，并且维持抗生素浓度（如万古霉素为-mg/L），并作用72h以上。

如果将移植骨和抗生素相混合，结合抗生素的能力就远高于PMMA。将纯化的松质骨和万古霉素相混合，其局部释放的浓度可以达到00mg/L，而妥布霉素则可以达到mg/L。如果保持抗生素较高的浓度并且作用时间持久，那么就可以同时结合内植物使用。

图3抗生素载体。纯化过的异体骨结合抗生素的量是骨水泥的10倍。可以明显提高局部抗生素的浓度，延长对细菌生物膜的作用时间。

临床治疗慢性骨髓炎的方法主要是彻底清创+高浓度的抗生素。骨感染的治疗也通常由高年资的医生进行。为了彻底地清除细菌生物膜，我们需要遵循5D原则：

Detect（检测）：尽可能准确地定位病原体；

Debride（清创）：尽可能清除细菌以及细菌赖以存活的已感染的载体；

Disrupt（瓦解）：尽可能彻底的通过机械的方法瓦解残留的细菌生物膜；

Deadspacetreatment（死腔的处理）：尽可能填充骨缺损区域，去除死腔；

Decontaminate（清除有害物质）：高浓度的抗生素清除残留的细菌

由于细菌生物膜可以快速修复，维也纳骨髓炎治疗中心对慢性骨感染形成了一套比较完整的治疗措施。

1、检测感染：术前计划

术前X线平片，尤其是时间较久的感染患者会显现明显的慢性骨髓炎改变。而大多数X线的改变并不能确定是病原菌感染，也可能是机体对细菌侵袭的防御反应。同样X线上出现骨硬化也不能说明发生了感染。静脉造影MRI是目前确定感染，定位感染区域的主要方法。术前可以结合骨扫描和MRI以及CT检查来确定骨感染的区域。

2.清创：去除所有坏死的组织

彻底去除所有坏死组织是治疗感染的关键。术中注意不必完全去除硬化骨并。

3.瓦解破坏：粘附在健康组织上的生物膜

血运较差的硬化骨需要用高速水刀进行冲洗，直至出现新鲜出血。临床上使用脉冲生理盐水系统（如水刀）可以去除99%形成的生物膜。然后通过持续的吸引作用清除碎屑。可以使用抗生素清除余下残缺的生物膜结构。

4.死腔的治疗

使用高纯度的同种异体骨颗粒（2-4mm）结合万古霉素或妥布霉素来填充骨缺损区域。通常我们将1g万古霉素或0.4g妥布霉素与10cc的骨相结合。

5.彻底清除剩余细菌

将抗生素和同种异体骨相结合填充至骨缺损区域，局部抗生素可以维持几周的高浓度，从而清除浮游细菌及残缺的生物膜细菌。

6.骨的重建

移植骨可以用来重建骨缺损区域，治疗内固定不稳的骨折和假关节。尽可能一期闭合创面，如果软组织损伤严重，可以使用肌皮瓣覆盖创面。

7.术后治疗

需要行整形手术的患者至少需要休息1周才能再次手术。其他的患者在术后6周就允许完全负重。通常病情较轻的患者需要住院1周，并且系统使用全身抗生素直至伤口愈合。

发生骨感染后，需要切除窦道和瘢痕组织。对于骨感染区域的软组织，要仔细甄别，一旦发现感染灶，应尽快切除。必须彻底去除金属内植物、骨水泥。内植物以及碎骨块可以留取标本以鉴定细菌类型。同时，术中需要留取4处不同区域的标本来做细菌培养。

术中不应当去除有血运的硬化骨。因为其可以提高良好的稳定作用。如果细菌只是在表面粘附，可以使用高速磨钻去除生物膜（见图4）。术中清创后需要用大量生理盐水冲洗创面（见图5）。彻底清创后，需要更换一切和手术有关的器械物品（如手术单、手套），然后进行下一步的操作，减少造成感染的因素。

图4高速磨钻系统。（A）逐步增高至60,rpm，以及灌溉和冷却系统；（B）术中使用不同型号的钻头打磨硬化的骨端，直至有新鲜出血为止。

图5大量生理盐水对创面进行高压脉冲冲洗。

图6载有抗生素的松质骨（ABC）。大量的5mm大小的松质骨颗粒与抗生素相结合用来填充骨缺损区域

清创后的空腔和骨缺损区域，填充含抗生素的松质异体骨（见图6）。防止术中未发现的细菌继续繁殖，造成感染复发。对于慢性感染患者，如果没有发现明确的细菌，那么一般认为是多重细菌感染所致。需要2种或2种以上的抗生素协同作用。这种协同疗法可以杀灭多种病原菌。如果是G+菌的感染，就使用带万古霉素的松质骨；如果是G-菌感染，联合使用带万古霉素浸泡和妥布霉素的松质骨。术中植骨可以使用打压植骨技术，也可以使用纤维蛋白胶以防发生骨块移位（见图7A和7B）。

图7（A）左股骨远端III型骨髓炎伴有骨缺损，进行彻底清创后；（B）与A中同一部位，填充了载有抗生素的松质骨，表面用纤维蛋白胶粘附，以防止发生移位。

最后的确定性内固定是作为无菌手术来进行，永远不要使用外固定。术中闭合伤口前放置引流管，24h后再连接吸引器，根据情况放置引流1-3天。术中根据软组织情况，在完成骨骼重建后即刻使用肌皮瓣或筋膜皮瓣覆盖。

术后根据细菌培养结果选择合理的抗生素。如果培养结果为阴性，常规使用二代头孢菌素直到培养出明确的结果。皮瓣手术后的患者通常需要卧床休息1周，而其他患者则鼓励术后立即完全负重或部分负重。如下面所述，1期和2期的患者术后几天内就可以完全负重；3期和4期的患者需要6周后才能完全负重。

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