帕唑帕尼第一款晚期软组织肉瘤靶向药物

山东省脑瘤：我科曾诊治多名软组织肉瘤脑转移患者，效果均不理想，帕唑帕尼或许开启软组织肉瘤脑转移治疗的新时代。

帕唑帕尼——第一款晚期软组织肉瘤靶向药物

帕唑帕尼可以特异作用于血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子及几种酪氨酸激酶，已经证实对治疗肾脏肿瘤有效。作为一个现在被证实对肉瘤有效的口腔靶分子媒介，它可以为这种通过侵害性静脉化疗治疗的罕见疾病提供另一种治疗方法。“有时这种静脉化疗并没效果。”曼彻斯特波士顿Dana-Farber癌症研究所肉瘤及骨肿瘤中心的主任GeorgeDemetri博士说道。这个结果将促进对肉瘤更进一步的研究，Demetri博士预测说。其中一条研究路线是帕唑帕尼能否用得更提前些，即在化疗前应用。然而，Demetri博士强调说，化疗如果有效的话可以减小肿瘤，但靶分子媒介却不能——它们捕获肿瘤并阻止其生长。这些媒介对于肿瘤较小或有数个小肿瘤但并不引起太多症状的患者也许有用。在这种情况下，用毒副作用更小的口服药治疗这种疾病“可以对他们有帮助，”Demetri博士在接受Medscape医学新闻采访时说道。两种最常见的肉瘤——胃肠间质瘤和脂肪肉瘤——占所有肉瘤的约60％（每种各占30％），但他们并不在帕唑帕尼的治疗范围内。帕唑帕尼的治疗范围在剩余的那40％软组织肉瘤，Demetri博士解释道。罕见的结缔组织肿瘤肉瘤非常罕见，根据美国肿瘤学会的数据，年美国有约个人患此病。它们由间充质细胞分化而来。间充质细胞常见于脂肪、肌肉、神经、血管及其他结缔组织等软组织中。 　　“如果人体是一个房子的话，不同于大部分其他肿瘤生长的灰泥板和精细的装修层，肉瘤仅相当于这些地板。”Demetri博士说道。胃肠道间皮瘤被除外是因为它有自己特有的有效治疗方法。靶分子媒介伊马替尼（Gleevec）为这种疾病的治疗带来**性的改变，Demetri博士在采访中解释到。“我们有些病人服用伊马替尼后存活了12年，同样的疾病在可以在6周内杀死他们。”他说道。“但肉瘤还有许多其他类型，”他继续道，“而我们自上世纪70年代后就再没有新的治疗药物，多柔比星（阿霉素）作为治疗用药已经用了数十年了。”不过它仍然是在美国证实对肉瘤有效的唯一一个药物，他补充道。肉瘤的常规疗法为侵害性的经静脉化疗，这通常会导致一些常见的毒副作用，如脱发、恶心和呕吐、白细胞减少及免疫力低下。“真正的问题是这种方法并不怎么有效。”他说道。“如果你有个患有不可治愈的进展性肉瘤病人，当你知道你不可能治愈他们时，仍给他们用一些使他们病情更加糟糕的治疗是不公正的……那就是说，当肉瘤较大并且引起疼痛和折磨时，化疗可以使肿瘤缩小且使病情缓解，但会带来相当大的副作用。”这些病人的治疗近30年都没有太大变化，Demetri博士说道。在经历了伊马替尼和之后的舒尼替尼对治疗胃肠间质瘤带来的**性突破后，人们开始寻找能够治疗其他肉瘤的靶分子药物。来自欧洲肿瘤研究与治疗机构肉瘤研究组的研究员开始用新药筛查小群的病人，并寻找帕唑帕尼在许多种类的肉瘤中的反应。然而，胃肠间质瘤的患者被排除在此筛查研究之外，并且该小型筛查中脂肪肉瘤患者的反应也被认为没有必要进行进一步的研究，Demetri博士解释道。因此，作为获批基础的全球第3阶段临床试验将该两种病人排除在外，他解释道。Demetri博士是名为PALETTE（帕唑帕尼对软组织肉瘤治疗的探索）的研究的主任研究员，该研究由EORTC和制造商GlaxoSmithKline共同支持。该研究包括了接受过化疗的名患有进展性软组织肉瘤的病人。阳性的第3阶段临床试验该试验是阳性的，Demetri博士说道。“我们首次证明了在经过化疗并失败后，这种药片可以稳定病情并使病人在疾病不可逆的进程当中有一些缓解。”在它的审批过程中，FDA特别提到帕唑帕尼被证明可以在统计数据上和临床治疗上显著增加无瘤生存期。帕唑帕尼的无瘤生存期中间值是4.6个月，而安慰剂中间值是1.6个月（危害比[HR]，0.35；P0.）。生存总量的结果偏向于帕唑帕尼（12.6对10.7个月），但该差异并没有显著的统计学意义（HR，0.87；P=0.）。“我们不得不将该收益提交FDA顾问委员会审议，”Demetri博士回忆道，因为“生存总量在数据上并没有显著的提高。”“我们大多数人都认为人们服用此药后可以存活更长时间。”他说道。他怀疑该试验没有表现出生存总量的收益的原因取决于一个技术性的细节。当这个试验在欧洲开展的时候，另一种名为曲贝替定的药物的使用也在增加。曲贝替定于年在欧洲证实对进展性肉瘤有效，但直到最近才收到补偿（本试验进行途中）；这导致了它在欧洲使用量的增加，他解释到。Demetri博士说PALETTE试验中的许多病人都使用了曲贝替定，该药有一定成效，从而干扰了对帕唑帕尼疗效的判断。（曲贝替定在美国没被批准，虽然它正在进行大规模3期临床试验。）

此外还有其它的干扰因素，他说道。病人可能继续使用了其它药物，比如舒尼替尼和索拉非尼；这些因素“都会减弱试验展示生存收益的能力，”他说道。

批准将帕唑帕尼（商品名Votrient）用于已接受过化疗的进展期软组织肉瘤患者的治疗。帕唑帕尼已经上市并用于进展期肾细胞癌的治疗。当年被批准后，它成为了第6种针对这一适应症的药物。在上月召开的FDA肿瘤药物咨询委员会上以11票赞成2票反对通过了将其用于进展期软组织肉瘤的治疗。尽管为了通过此次批准，III期临床试验选取了20多种肉瘤亚型，但其中并不包括胃肠道间质瘤和脂肪肉瘤。因为帕唑帕尼对于这两种肿瘤的有效性没有被证明，所以并不在被批准的适应症之列。“软组织肉瘤是一大类肿瘤，这次对于帕唑帕尼的批准是近十年来第一次将一种药物批准用于一大类肿瘤，”FDA药品评估和研究中心的血液学和肿瘤学产品办公室主任理查德·帕多医学博士在一份声明中说，“抗肉瘤药物的研发是极具挑战性的，因为这类肿瘤的亚型很多而病人数量却很少。”帕唑帕尼是特异性靶向血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。它能抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、2和3）、血小板源性生长因子受体（PDGFR-α和β）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1和3）、干细胞因子受体（c-Kit）、白细胞介素2诱导的T细胞激酶（Itk）、白细胞特异蛋白酪氨酸激酶（Lck）和跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）。关键的临床试验帕唑帕尼的安全性和有效性是在同一个叫做PALETTE的III期临床试验中被证明的。该试验入组了名之前接受过治疗的进展期软组织肉瘤患者。该研究的主要结局指标是无进展生存期。帕唑帕尼的结局指标被证明优于安慰剂，且差异具有统计学显著性和临床意义。安慰剂组无进展生存期中位数是1.6个月，而帕唑帕尼组则为4.6个月，相对危险比（HR）0.35（95%置信区间：0.26至0.48；P.）尽管总存活率看起来帕唑帕尼要优于安慰剂（12.6个月比10.7个月），但这个结果并不具有统计学显著性（HR0.87;P=.）。帕唑帕尼最常见的不良反应是疲劳、腹泻、恶心和呕吐、体重减轻、高血压、食欲不振、头痛、味觉失真、气短和肤色改变。黑框警告关于帕唑帕尼的黑框警告提示它具有严重及致死性肝毒性的潜在风险，这是在临床试验中观察到的。商品标签上说患者用药时需要监测肝功能，如果肝功能出现下降需要立即中断治疗。最近一项荟萃分析发现帕唑帕尼和另外2种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与致死性不良事件相关，其在临床试验中的致死率是安慰剂组的近2倍。服用这些药的患者致死性不良事件的粗发生率为1.5%；而在安慰剂或对照组，这个数字是0.7%（相对危险度2.23；P=.）在荟萃分析中造成死亡的最常见原因是出血，其后是心肌缺血、肝功能异常或衰竭、败血症、充血性心力衰竭、缺血性卒中、肺栓塞、脱水和猝死。