发热而炎症表现不明显中性粒细胞缺乏

中性粒细胞缺乏伴发热患者该如何使用抗菌药？

作者：张明明

来源：医学界感染频道

中性粒细胞缺乏症是指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜0.5*10^9/L，或预计48d后ANC＜0.5*10^9/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC＜0.1*10^9/L。这部分患者往往由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是其严重潜在感染的唯一征象，感染相关死亡率高。其常见的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮肤软组织和血流，感染的发生、严重程度及临床过程与中性粒细胞缺乏的程度和持续时间相关。可见，呼吸科医生在临床中也会与此类患者打交道，通过《年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》一同学习如何处理此类情况。

致病菌谱

根据国内一些血液病中心的统计，我国耐药性革兰阴性和阳性菌属在中性粒细胞缺乏伴发热患者中引起的感染数量呈增加趋势，包括超广谱β内酰胺酶（ESBL）阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属，阳性率分别达到50%~60%和40%~50%；耐药革兰阳性菌，如MRSA和耐万古霉素肠球菌（VRE）等。

我国目前中性粒细胞缺乏患者常见细菌病原体分布：

细菌分布

革兰阴性菌

大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌

革兰阳性菌

凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、MRSA、肠球菌（包括VRE）、链球菌属

危险分层

由于临床上中性粒细胞缺乏症患者个体情况不一，全身状况良好且粒细胞缺乏时间短暂的患者经过经验性广谱抗菌药物治疗大多可平稳度过，应避免过度治疗；而基础状况较差的患者由于其机体反应水平较低，其潜在风险不能低估。针对此，专家推荐将危险分层作为中性粒细胞缺乏伴发热治疗开始前必要的工作。

参照IDSA发热伴中性粒细胞缺乏患者治疗指南（版）我们将高危和低危作如下划分：

高危患者

低危患者

（1）严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1*10^9/L）或预计中性粒细胞缺乏持续＞7d

（2）有以下任一种临床合并症（包括但不限于）：

①血流动力学不稳定

②口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难

③胃肠道症状

④新发的神经系统改变或精神症状

⑤血管内导管感染

⑥新发的肺部浸润或低氧血症，或潜在的慢性肺部疾病

（3）肝功能不全（转氨酶高于5倍正常上限）或肾功能不全（肌酐清除率低于30ml/min）

①中性粒细胞缺乏预计在7天内消失

②无活动性合并症

③肝肾功能正常或损害较轻且稳定

注意：不符合低危患者情况应按高危患者指南进行治疗。

实验室检查

除了详尽的病史采集和体格检查外，应重点行致病菌检查。

1.血培养

推荐至少同时行两套血培养检查：若有中心静脉置管（CVC），一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集；若无CVC，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养。若患者经验性抗菌药物治疗后仍持续发热，可以每间隔2d进行1次重复培养。

2.便常规

腹泻患者行便常规检查，有条件应做艰难梭菌或毒素检测

3.尿培养

4.痰培养

5.支气管肺泡灌洗液

推荐胸部影像学有病因不明浸润病灶的患者留取下呼吸道BAL标本

6.根据实际情况留取相应部位标本

初期治疗

初期经验性抗菌药物治疗目的在于降低细菌感染所致的严重并发症和病死率，原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。

高危患者需住院治疗，静脉予以可覆盖具有严重致病性的革兰阴性菌的广谱抗菌药物。尽管革兰阳性菌为发热伴中性粒细胞缺乏期间血流感染的主要原因，但初始治疗加用万古霉素并不能使发热时间缩短或总病死率明显减低。过度应用万古霉素还可能导致不必要的不良反应，并可能导致肠球菌属耐药发生和金黄色葡萄球菌属敏感性下降。因此不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰阳性球菌活动性药物）作为发热伴中性粒细胞缺乏患者的标准初始抗菌药物治疗的一部分。但以下情况应考虑予以针对革兰阳性菌的药物：

①血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据

②X线影像学确诊的肺炎

③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌

④临床怀疑有严重导管相关感染

⑤任一部位的皮肤或软组织感染

⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植

⑦已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎

对于低危患者，初期治疗可口服或静脉接受经验性抗菌药物治疗。推荐联系和口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸，也可单用左氧氟沙星。对接受氟喹诺酮类预防的患者，应选择β内酰胺类药物治疗。若出现反复发热或新的感染征象需住院治疗。

抗生素调整

若患者接受抗生素治疗后，仍反复或持续发热＞3d，应再次全面检查以寻找感染源。根据感染部位和分离细菌的药物敏感报告来调整初始经验性抗菌药物。对于初始应用万古霉素或其他抗革兰阳性菌药物的患者，若未发现革兰阳性菌感染证据，应尽早停用抗革兰阳性菌药物。若患者应用碳青霉烯类药物疗效不佳，要考虑存在耐碳青霉烯的革兰阴性菌可能。此外，应用广谱抗生素4-7天后仍有反复或持续发热和预计中性粒细胞缺乏持续＞10d的患者，建议经验性抗真菌治疗。

抗生素治疗疗程

适当的抗菌药物应持续至少整个中性粒细胞缺乏期间（直至ANV≥0.5*10^9/L）并根据临床需要适当延长。具体疗程取决于感染部位和感染性质，通常14d至4周不等，若为耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌或肠球菌引起的血流感染，体温正常后仍需抗菌药物治疗5~7天。

预防性给药时机

目前尚无定论，推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至ANC＞0.5*10^9/L或出现明显的血细胞恢复的证据。通常不推荐在氟喹诺酮预防用药的同时合并使用抗革兰阳性菌药物。对于预计中性粒细胞缺乏≤7d的低危患者，不推荐预防性应用抗菌药物。

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