文献速递碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌抗感

题：碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌：寻求有效的治疗方法（作者E.-T.Piperaki等）

背景

鲍曼不动杆菌主要在ICU中发现，感染的主要原因是屏障完整性受损和/或正常菌群的破坏。鲍曼不动杆菌感染的两种主要临床表现是肺炎和菌血症。其他感染包括尿路感染(UTI)(通常在进行导尿或经皮肾造瘘术的情况下)，神经外科术后脑膜炎，创伤或手术后伤口感染和骨髓炎。据估计，鲍曼不动杆菌感染的全球发病每年约为例，其中50%对包括碳青霉烯类在内的多种抗生素具有耐药性。世界卫生组织已认识到该细菌的威胁，将碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）列为“全球耐药细菌优先名单”中的特别优先级病原体，以指导研究，和新抗生素的开发。

事实上，鲍曼不动杆菌是目前临床实践中遇到的最具耐药性的细菌之一。耐药性的产生是多种机制相互作用的结果。具体来说，这些包括(A)外膜孔蛋白的表达和孔径减少，(B)外排泵(AbeABC，AbeFGH和AbeIJK)的表达，(C)某些b-内酰胺酶(AmpC头孢菌素酶，碳青霉烯酶和OXA样b-内酰胺酶)的表达，(D)存在包含与各种移动元件相关的多个抗性基因的“抗性岛”，(E)水平获取外源性耐药基因，典型的是OXA-23和NDM碳青霉烯酶以及氨基糖苷类修饰酶。监测数据显示，来自美国和欧洲ICU的鲍曼不动杆菌50%对碳青霉烯耐药。CRAB分离株倾向于广泛耐药(XDR)：即对除多粘菌素和替加环素以外的所有抗生素类都有耐药性。而且对粘菌素和/或替加环素耐药的CRAB品系的报道越来越多。尽管不断尝试改进治疗方法，但进展仍然有限。该文献尝试评估当前的治疗方案，评价相关观察性研究和临床试验的不足和不确定性。

用于CRAB治疗的抗生素

基于体外敏感性，治疗CRAB感染最常用的药物包括多粘菌素、替加环素和舒巴坦。其他抗生素如米诺环素、甲氧嘧啶、利福平、磷霉素和氨基糖苷偶尔也被使用，几乎只用于联合方案。

多粘菌素

尽管耐药性有明显增加的趋势，但多粘菌素仍然是体外抗CRAB最有效的药物之一，显示出快速的、浓度依赖性的杀菌活性。然而，考虑到它们的体外活性，它们的临床表现还不尽如人意。主要原因是这类药物次优药代动力学/毒性动力学特征。对人体的动力学研究表明，粘菌素初始获得有效浓度的速度很慢；在没有施加初始负荷剂量的情况下，药物至少需要2天才能达到稳定的浓度。此外，即使使用最高可耐受剂量，在肌酐清除率(CLcr)80mL/min的大量危重病患者中，也无法获得足够的药物暴露量。多粘菌素B与粘菌素甲酸盐/粘菌素相比有几个药理学上的差异：(A)多粘菌素B是以活性形式而不是作为无功能前体药物给予的，(B)其清除不依赖于肾。因此，在CLcr80mL/min的患者中，使用多粘菌素B比使用粘菌素甲酸盐/粘菌素可以更快速和可靠地获得足够的药物暴露量。此外，肾毒性是多粘菌素的一个主要缺点，大大缩小了治疗窗。

与疗效最相关的药代动力学/药效学(PK/PD)指数是AUC/MIC比值。在鲍曼不动杆菌实验性感染模型中，浓度-时间曲线下面积与达到1log细菌杀灭所需的MIC比值(fAUC/MIC)范围为3.5-13.9mg*h/L。然而，应该指出的是，在鲍曼不动杆菌小鼠肺部感染模型中，粘菌素不能在最高耐受剂量下达到抑菌效果。与粘菌素一样，单用多粘菌素B治疗小鼠肺部感染并不令人满意，即使细菌对该药敏感。肺部感染对于治疗缺乏反应性可归因于肺上皮黏液层(ELF)中多粘菌素浓度低，尽管有足够的全身药物暴露量。基于这些发现，并考虑到人体药代动力学/毒性动力学研究，推荐两种多粘菌素的AUC为~50mg*h/L，对应于平均稳态血药浓度~2mg/L。尽管这个目标对于肺部感染来说可能是次优的，但它应该被认为是最大可耐受暴露量。事实上，在药代动力学/毒性动力学分析中，当稳态血浆粘菌素的平均浓度超过2mg/L时，急性肾损伤概率显著升高。

多粘菌素在几种感染中不能达到安全的PK/PD目标，以及治疗过程中可能出现的抗性筛选，医院获得性或呼吸机相关肺炎(HAP/VAP)或菌血症危重患者使用多粘菌素单一疗法时犹豫不决的主要原因。粘菌素的临床疗效问题由于现阶段所采用的药敏试验方法准确性不高而进一步复杂化。大多数研究中使用的基于扩散法和自动化系统的药敏试验可能错误地将部分分离株分类为敏感株，而实际上它们在当前推荐的肉汤稀释法被检测为耐药。因此，在许多观察性研究和荟萃分析的数据分析和解释中可能引入了系统错误。

替加环素

替加环素广泛用于CRAB感染，通常作为联合方案的一部分，但其疗效仍有争议。替加环素的主要缺点是它在不动杆菌感染的两个最常见的部位——血液和肺中的药代动力学不佳。根据临床分离株的MIC，按标准给药方案(初始mg，随后50mg/12h)，血清中(0.72mg/L)和ELF(0.37mg/L)的稳态最大浓度不足以根除细胞外CRAB。研究表明，fAUC/MIC比值可以更好预测替加环素的疗效。事实上，临床观察显示HAP/VAP患者fAUC/MIC≥0.9患者的治疗成功率明显高于FAUC/MIC0.9的患者。然而，根据模拟结果，在1mg/L和2mg/L的MIC下使用标准替加环素方案达标率(PTA)分别为72%和11%，而通过将剂量加倍至mg/12h，相应的PTA值分别为99%和71%。这些研究与观察结果一致，表明在治疗HAP/VAP时，“高剂量”的临床效果更好。如果采用高剂量的替加环素方案，应密切监测毒性反应，因为已有报道与之相关的血浆纤维蛋白原浓度下降和严重凝血病的病例。

舒巴坦

舒巴坦对不动杆菌具有内在的活性，因为它对青霉素结合蛋白具有选择性亲和力。舒巴坦对鲍曼不动杆菌抗菌活性最具预测价值的PK/PD指数是游离药物浓度高于MIC的时间(FTMIC)。该药物的药代动力学有利于下呼吸道感染的治疗，因为它在ELF中的浓度可达到血液浓度的60%。在小鼠肺炎模型中，当FTMIC为20%时，舒巴坦产生抑菌作用，当FTMIC为40%时，舒巴坦产生3log10的杀菌作用。PK/PD模型研究表明，在MIC为8mg/L，FTMIC为20%时，大剂量舒巴坦(3gq8h，4-h长时间输注)的PTA≥90%。然而，在4-h输注中，低剂量舒巴坦（1g和2gq8h）仅在40%FTMIC且MIC为2—4mg/L的菌株才能达到PTA≥90%。遗憾的是，现在CRAB分离株中有很大比例表现出对舒巴坦的高度耐药，这与OXA-23在中国等高发地区的传播有关。

米诺环素

大约一半的CRAB分离株对米诺环素敏感，因为该药物实际上不受TetA和各种RND外排泵的影响（鲍曼不动杆菌中主要的四环素耐药机制）。在PK/PD参数中，动物模型研究表明，fAUC/MIC比值是米诺环素对鲍曼不动杆菌疗效的最佳预测因子，10到24之间将产生抑菌甚至杀菌活性。在人体mgbid的剂量可以达到12的fAUC/MIC，这对于具有MIC≤4mg/L的分离株很可能有抑菌作用。值得注意的是，人类的最大耐受剂量，mgbid可以达到更高的药物暴露量(AUC=mg*h/L)。米诺环素的临床经验仅限于少数观察性研究，尽管如此，这些研究表明该药物可能对CRAB引起的VAP病例有帮助。因此，对这种抗生素进行系统评价是合理的。

其他抗生素

复方新诺明(TMP/SMX)也可能是治疗CRAB感染的有价值的选择。然而，临床分离株中只有小部分(20%)对TMP/SMX敏感，并且现有的临床数据是有限的。此外，CRAB偶尔表现出对氨基糖苷类(AMG)的敏感性。鉴于AMG的广泛临床经验及其经过充分研究的PK/PD特性，在AMG的敏感的情况下，考虑用AMG替代多粘菌素是合理的，特别是UTI伴或不伴有菌血症。除此之外，以粘菌素为基础联合利福平、磷霉素和糖肽等体外非活性药物已用于治疗CRAB感染，但临床数据仍然不足。

新型抗CRAB药物

几种针对CRAB体外活性化合物处于不同的研发阶段。在此，我们简要介绍处于开发后期的头孢地尔（cefiderocol），以及最近获得EMA和FDA批准用于复杂腹腔感染(CIAIS)的伊拉瓦环素（Eravaccycline）。

头孢地尔是一种带有邻苯二酚的新型头孢菌素，它与游离铁结合，一旦结合，药物就通过微生物的铁运输系统穿过外膜运输。它对鲍曼不动杆菌的MIC90在1-8mg/L范围内，对OXA-23和OXA-40的活性明显降低。头孢地尔的敏感性折点尚未确定，动物实验中的CRAB感染建议MIC4和MIC8mg/L定义为敏感和耐药。在II期随机对照试验(RCT)中，发现头孢地尔在治疗泌尿系感染方面不亚于亚胺培南/西司他丁。正在进行的HAP/VAPIII期临床试验和一项针对碳青霉烯耐药感染患者的研究将提供关于头孢地尔的更多重要信息。

伊拉瓦环素是一种新型合成的四环素(氟环素)，对包括CRAB在内的碳青霉烯耐药病原体具有良好的体外活性。发现伊拉瓦环素对CRAB的MIC比替加环素低2-8倍(MIC50/90；1和2mg/L)。两个RCT显示，与厄他培南和美罗培南相比，伊拉瓦环素在治疗CIAI方面不亚于厄他培南和美罗培南。然而，该药物未能通过两次III期临床试验，并被证明在泌尿系感染治疗方面不如左氧氟沙星和厄他培南。

寻找有效的抗生素方案

随机对照试验

到目前为止，5个涉及CRAB感染患者的RCT已经完成。所有研究都将粘菌素单独使用与粘菌素联用利福平、磷霉素、美罗培南和氨苄西林/舒巴坦的组合进行了比较。正在进行另一项多中心双盲随机对照试验，比较粘菌素与粘菌素/美罗培南治疗广泛耐药革兰阴性感染的效果。

在这些试验中，大多数参与者患有HAP/VAP或血流感染(BSI)，所有不动杆菌分离株都对碳青霉烯类抗生素耐药。这些研究中的全因死亡率高达38%到63.6%不等，而且没有一种组合可增加存活率。此外，耐药性的变化没有差异。两项研究的结果不支持使用粘菌素/利福平或粘菌素/美罗培南组合来对抗CRAB感染。然而，有一项研究显示，粘菌素和大剂量氨苄西林/舒巴坦联用的临床反应更好，三项研究表明，用粘菌素/利福平或粘菌素/磷霉素联用的微生物学反应更好。

上述RCT中的存在一些不足之处。首先，所有这些研究都没有双盲设计，不过这一缺陷不会引入重大偏差，因为研究终点在所有这些研究中都明显是客观的。另一个可以纠正的不足是粘菌素的剂量，它不符合当前的推荐剂量；负荷剂量只在一项研究中使用，低剂量粘菌素(万IU/天)在五项研究中的一项中使用。此外，参加这三项研究的患者人数很少，统计学水平不足以检测治疗组之间的任何差异。

观察研究，荟萃分析和困境

许多病例报告和观察性研究比较了各种CRAB感染的治疗方案。这些试验的权重有限，并且受到偏倚和缺乏标准化的影响。感染部位、疾病严重程度和治疗干预措施各不相同；结局也有多种可能。尽管如此，对于这些研究谨慎的选择和批判性的评价依然为改进治疗决策提供了帮助。

几个对照研究已经评估了单一药物对CRAB感染的治疗潜力。氨苄西林/舒巴坦的剂量范围为每天6/3克至18/9克，与其相比，多粘菌素的剂量范围分别为5MU至9MU（粘菌素）和0.4MU至1.5MU（多粘菌素B）。其中两项研究表明，与多粘菌素相比，氨苄西林/舒巴坦在提高生存率方面具有优势，其中一项研究表明两种药物的治疗结果相似。考虑到Makris等人的RCT研究，在氨苄西林/舒巴坦敏感的前提下，研究支持将氨苄西林/舒巴坦纳入CRAB的一线治疗方案。替加环素与粘菌素治疗CRAB肺炎的比较研究，包括84名接受标准剂量替加环素治疗的患者(70名接受单一治疗)和84名接受2.5-5mg/kg粘菌素治疗的患者(73名接受单一治疗)，与倾向评分相匹配，医院死亡率更高。值得注意的是，后一组的高死亡率归因于较高的替加环素MIC(2mg/L)。基于这些发现，以及在另一项研究中的类似结果，在治疗CRAB感染时，如果患者替加环素MIC2mg/L，应谨慎替加环素的使用。在接受不同治疗方案的例CRAB肺炎患者中也观察到替加环素效果。特别是，与多粘菌素单药治疗相比，替加环素单药疗法与较高的ICU死亡率相关。此外，与不含替加环素的联合疗法相比，包含替加环素的治疗同样与较高的ICU死亡率相关。然而值得注意的是，上述研究中没有使用高剂量的替加环素，其可能优于标准剂量。这些观察结果得到了Meta分析的支持，该Meta分析包括主要由CRAB引起的HAP/VAP患者，并用15种不同的方案治疗。研究人员得出结论，在全因死亡率方面，舒巴坦显著优于单用粘菌素，替加环素显著次于单用粘菌素。

多粘菌素仍然在CRAB感染治疗方案中占主导地位。几项观察性研究描述了含多粘菌素的组合与多粘菌素单一疗法治疗CRAB感染的疗效，结果不一致；少数倾向于多粘菌素组合和其他单一疗法。包括名CRAB菌血症患者的大样本研究之一显示，与粘菌素单一疗法(n=36)相比，使用含粘菌素的联合用药(n=)与较低的院内死亡率(52.2%vs.72.2%)以及更高的微生物根除率(79.9%vs.55.6%)相关。两个Meta分析研究了粘菌素与其他抗菌药物联用相比粘菌素单药治疗是否会降低死亡率。在Vardakas等人的Meta分析中，与单药治疗相比，未发现粘菌素联合治疗的生存益处。然而，当高剂量的粘菌素(6MIU)与其他抗生素联合使用时，在BSI中显示出生存获益。另一方面，Zusman等人发现在CRAB引起的HAP/VAP患者亚组中，粘菌素单药治疗和粘菌素联合治疗的死亡率没有差异。

比较多药耐药(MDR)和XDR鲍曼不动杆菌感染治疗方案的安全性和有效性时，Kengkla等人进行了系统综述和网状Meta分析，包括29项研究(4个RCT和25个队列研究)。研究人员在死亡率、临床治愈和微生物根除方面比较了九种治疗方案。本分析中没有一种抗生素方案可显著提高临床治愈率。此外，没有观察到不同治疗方案之间的全因死亡率存在差异。然而，在微生物根除方面，与粘菌素单药治疗、替加环素单药治疗或替加环素与其他药物联合使用相比，包含粘菌素的联合用药显著提高了根除率。应该注意的是，到目前为止，评估联合用药(包括两种体外抗CRAB活性的药物)的数据很少。在最近一项涉及少量患有CRAB-BSI的癌症患者和含有CRAB-VAP患者的RCT中，粘菌素+氨基糖苷类药物治疗（第一项研究）和粘菌素+大剂量氨苄西林/舒巴坦治疗（第二项研究）均降低了患者的死亡率并得到了良好的临床结果。考虑到这些结果，并从碳青霉烯耐药肠杆菌感染数据推断，不应排除使用两种抗生素联用的益处，特别是在CRAB感染的危重病患者中，需要进一步的研究。

结束语

基于已发表的研究、目前可用的可能有效的药物和相关临床经验，作者在文中总结了治疗CRAB感染一般流程。

1.不伴有严重脓毒症/脓毒性休克的BSI，皮肤和软组织感染(SSTI)，IAI，UTI(不严重的泌尿系CRAB感染)：单药治疗应该是足够的。在BSI中，可以使用以下药物之一：大剂量氨苄西林/舒巴坦，氨基糖苷或多粘菌素；在中性粒细胞减少患者中，由于单药治疗的高失败率，文中建议联合使用包括多粘菌素或氨基糖苷类在内的两种抗菌药物。对于SSTI和IAI：替加环素、米诺环素或大剂量氨苄西林/舒巴坦，对于UTI：氨苄西林/舒巴坦、甲氧苄氨嘧啶/甲氧苄唑、氨基糖苷或粘菌素。

2.HAP，VAP，伴有严重脓毒症/脓毒性休克的BSI(严重CRAB感染)：建议使用两种抗菌药物的组合；这些药物包括高剂量氨苄西林、多粘菌素、氨基糖苷、高剂量替加环素和高剂量米诺环素(由于增加了肾毒性，应避免多粘菌素与氨基糖苷合用)。如果两种抗菌药物不可用，体外协同研究的结果可能有助于选择最合适的药物组合方案。

3.泛耐药AB感染：可以考虑使用头孢地尔。如果该药物不可用，粘菌素、高剂量美罗培南和高剂量氨苄西林/舒巴坦的三联疗法可能会有一定获益。

图1：碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染（CRAB）的治疗建议。

HAP，医院获得性肺炎;VAP，呼吸机相关性肺炎;BSI，血流感染;SSTI，皮肤和软组织感染;IAI，腹腔感染;UTI，尿路感染。

a首选的组合：氨基糖苷类/多粘菌素与高剂量氨苄西林/高剂量替加环素/高剂量米诺环素。

（浙江大学医学院张望、俞云松整理翻译）