临床常用抗菌药物学习2

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相比革兰阳性菌而言，革兰阴性菌的种类多了很多，有球菌、杆菌、弧菌、弯曲菌、螺杆菌。具体可见下表：

不发酵杆菌：指不发酵葡萄糖或仅以氧化形式利用葡萄糖的需氧或兼性厌氧、无芽孢的革兰阴性杆菌。

细菌的耐药性

1、药物不能到达靶位

G-细菌的外膜是一个有渗透性的屏障，它可以阻止极性大分子进入细胞。极性小分子，包括许多抗生素（广谱青霉素、多数头孢菌素等），可以通过水通道蛋白组成的通道进入细胞。如果作用靶部位在细胞内，药物需通过主动运输跨过细胞膜。

Ⅰ.因突变而缺乏或丧失水通道蛋白可使药物进入细胞的速率减慢，使药物在作用靶点浓度降低。

Ⅱ.当突变发生或环境改变关闭了这个转运机制时，就会出现耐药性。

Ⅲ.细菌利用外排泵将转运的药物排出细胞。（铜绿、大肠杆菌和淋病奈瑟菌）

不同G-菌外膜小孔的数目和大小个不一样。绿脓杆菌就是极罕见的例子，由于缺乏典型高渗透膜孔蛋白，因而对各种抗生素具有内源性的耐药性。

2、药物失活

细菌产酶（氨基糖苷钝化酶、β-内酰胺酶）将药物降解，使药物失去活。

3、靶位改变

包括天然靶位的突变、靶点的修饰、天然靶点替换后的耐药及易耐受的靶点。

耐药机制:药物与改变后的靶点或替代后的靶点结合从而阻止了药物与天然靶点结合。

本期主要讲述临床常见抗阴性菌药物之

哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南、美罗培南

哌拉西林他唑巴坦/特治星

结构特征

在6位酰胺侧链引入亲水性-NH2基团，得到广谱青霉素氨苄西林；在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基，得到能迅速穿透多种G-菌的细胞膜，扩大了氨苄西林的抗菌谱，作用强而迅速。

与β-内酰胺酶抑制剂合用后，其抗菌谱在青霉素类药物中最广。

β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的作用机制

药代动力学特征

哌拉西林和他唑巴坦的药代动力学参数非常接近

二种药物在体内的吸收，分布和清除接近同步

抗菌作用：抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、厌氧菌、粪肠球菌有抗菌活性。

主要用于

哌拉西林耐药、哌拉西林-他唑巴坦敏感的产β内酰胺酶细菌引起的中重度感染：

下呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔内感染、皮肤及软组织感染、细菌性败血症、妇科感染、骨与骨关节感染、与氨基糖苷类药物联合用于中性粒细胞减少症患者的细菌感染、多种细菌混合感染。

注：β-内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁的合成，可促进氨基糖苷类药物进入细菌菌体内，二者联用具有协同作用，常联合用于中性粒细胞减少性感染以及肠道杆菌、克雷白杆菌、铜绿、脆弱类杆菌引起的院内感染。

头孢哌酮舒巴坦/舒普深（3代）

注：头孢哌酮侧链中的“N-甲基硫化四氮唑”引起血小板减少和双硫仑反应的元凶

1、引起血小板减少机制

a.在体内形成免疫介导物破坏血小板

b.竞争性与血小板膜受体结合，血小板凝集作用减弱

c.干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成

2、引起双硫仑反应机制

双硫仑反应是指双硫仑通过抑制乙醛脱氢酶，抑制乙醇体内代谢过程中乙醛向乙酸的转化，致使体内乙醛浓度升高，而引起的眩晕、嗜睡、颜面潮红、头痛、恶心、呕吐甚至血压下降，乃至休克等一系列不良反应。

侧链中的甲硫四氮唑能抑制乙醛脱氢酶的活性，使乙醛不能继续氧化而蓄积，产生双硫仑样反应。

抗菌特点

头孢哌酮对G+菌和许多G-菌的抗菌作用都弱于其他3代头孢，但对绿脓杆菌作用强，次于头孢他啶；此外，对β-内酰胺酶稳定性差。

但舒巴坦除具有抑制酶的作用外，还对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌以及不动杆菌有较强活性。

药动学特征

头孢哌酮T1/2为1.7h，舒巴坦T1/2为1h;广泛分布于各种组织和体液中，包括胆汁、皮肤、阑尾、子宫等；注射头孢哌酮/舒巴坦（1:1）后，约84%舒巴坦和25%头孢哌酮经肾脏排泄，其余头孢哌酮大部分经胆汁排泄。

不良反应

可引起注射部位疼痛、胃肠道反应、皮疹、可逆性白细胞、血小板减少、一过性肝酶升高、假模性肠炎等。少数患者可出现维生素K缺乏，必要予以加用。

主要用于治疗

因产β-内酰胺酶而对头孢哌酮耐药但对本品敏感的细菌所致的上、下呼吸系统感染，上、下泌尿系统感染，腹膜炎、胆囊炎、胆管炎、其他腹腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨与关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、单纯淋病及生殖道其他感染。

亚胺培南西司他丁（泰能/俊特）

注：亚胺培南在体内易被位于近端肾小管微绒毛刷状缘的脱氢肽酶-1（DHP-1）降解失效，因此需和DHP-1特异性抑制剂西司他丁制成复合制剂。

而C2位亚胺甲基侧链由于与抑制性神经递质γ-氨基丁酸有相似结构，可与其竞争受体，导致中枢兴奋性增加引起癫痫发作。

非典型β-内酰胺类抗生素--碳青霉烯类的结构特征

碳青霉烯类的母核结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的1位硫原子为碳原子所替代，C2与C3之间为不饱和双键;其6-位羟乙基侧链为反式构象(该结构被认为与耐受β-内酰胺开环有关）。

正是这一独特的化学结构使其对β-内酰胺酶高度稳定，具有超广谱、抗菌活性极强的特点。对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。

抗菌机制：像其他β-内酰胺抗生素一样，该类药物与青霉素结合蛋白结合，破坏细菌细胞壁合成，但亲和力更高，结合更紧密。

耐药机制：外膜膜孔蛋白是碳青霉烯类进入细胞的通道，膜孔蛋白的缺失使药物无法进入细胞内；此外越来越多G-菌产生可水解该类药的β-内酰胺酶。

药动学特征

口服不吸收；有两性离子特性，能穿透所有的组织；T1/2约为1小时；蛋白结合率20%；

主要经肾脏排泄，与西司他丁合用时，约70%的

亚胺培南作为活性药物在尿中被回收。

不良反应

恶心和呕吐最常见；

高剂量可引起癫痫，因此不推荐用于治疗脑膜炎；

治疗期间可明显影响正常的菌群；

与青霉素过敏的患者有交叉反应性（7%）。

抗菌特点

对各种需氧和厌氧的G+和G-菌均有强大抗菌作用，

对单核细胞增多李斯特菌和诺卡菌也有效果，

而对嗜麦芽假单胞菌具有耐药性。

独特之处：对各种纯化酶包括产ESBLs、AmpC酶非常稳定,优于其他品种（非碳青霉烯类）。

推荐用于

多重耐药的革兰阴性杆菌感染、严重需氧菌与厌氧菌混合感染、以及病原未查明严重感染、免疫缺陷者感染的经验治疗。

在治疗严重铜绿假单胞菌感染时，仍应与氨基糖苷类等其他抗铜绿药物联合应用。

美罗培南/美平

与亚胺培南大同小异，接下来主要讲述其不同之处

化学结构

①β-1-甲基修饰增加对人类肾脱氢肽酶-1耐受性

②C2位为碱性弱的二甲基氨基甲酰吡咯烷侧链，增强了其对需氧G-菌的活性并降低了其肾毒性和中枢神经毒性。

抗菌谱

适应症

由于美罗培南与GABA亲和力远低于亚胺培南，中枢神经系统不良反应发生率较低，故其适应症还包括脑膜炎。

主要参考书目

1.热病，第46版

2.实用抗感染治疗学，汪复.张婴元主编，第2版

3.《抗菌药物临床应用管理办法》释义和抗菌药物临床应用培训教材

4.感染性疾病临床短期教程，第2版

5.古德曼·吉尔曼治疗学的药理学基础，第12版

6.国家抗微生物治疗指南，第2版

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编辑：陈慧云审核：陈杰