中间型滋养细胞肿瘤的诊断与鉴别诊断

年WHO将来源于中间型滋养细胞肿瘤（Intermediatetrophoblasttumors,ITTs）分为胎盘部位滋养细胞肿瘤（Placentalsitetrophoblastictumor,PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（Epithelioidtrophoblastictumor,ETT）。

PSTT来源于胎盘部位的中间型滋养细胞，最初被描述为滋养细胞假瘤（Trophoblasticpseudotumour）[1],年Young和Scullt等提出该病有恶性潜能，更名为PSTT[2]。PSTT是一种罕见的滋养细胞疾病，Orphanet网站统计至今全球报道相关病例约例，其发病率约为1/10万次妊娠,占妊娠滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticalneoplasm,GTN）的1~2%,Kurman曾报道恶性PSTT发生率占PSTT的10~15%[3]。ETT来源于绒毛膜型中间型滋养细胞,是一种非常罕见的GTN，至今世界范围内仅有90余例的病例报道，最初被称为“不典型绒毛膜癌”、“鳞状上皮细胞癌”和“胎盘部位滋养细胞肿瘤”，年，Shih和Kurman等将其命名为ETT[4]。

随着临床及病理医生对该病认识的增加，ITTs的检出率也逐渐增加。但是，由于对该疾病认识仍然存在不足，目前在临床上误诊病例仍不少见。因此，认识ITTs临床特点，掌握其诊断及鉴别诊断，将有助于对该疾病的正确诊断，最终选择恰当的治疗方法。

1.中间型滋养细胞肿瘤的临床表现

PSTT多见于育龄妇女,但也有发生于绝经后妇女的报道。PSTT可以继发于正常足月妊娠、自然流产、人工流产、异位妊娠、葡萄胎及绒毛膜细胞癌。主要临床表现为不规则阴道流血和闭经。发病时间距上次妊娠时间3个月~15年不等。子宫可呈均匀或不规则增大,一般如妊娠8~16周大小。PSTT多数为良性病变，其恶性发生率为10~15%。恶性病人常以转移为首发症状,转移途径为血行转移，转移最常见部位为肺、肝脏和阴道[5]，也可转移至皮肤、脑、脾、肠、胰腺、肾脏、盆腔临近脏器、淋巴结和胃等处。一旦发生转移常广泛播散，且预后不良，如果治疗不当，死亡率可以高达10~20%。尚有部分PSTT合并肾病综合征、红细胞增多、脾肿大、男性化或蜘蛛痣等。

ETT常见于生育期妇女，可继发于足月产、自然流产及葡萄胎，肿瘤诊断距末次妊娠时间0.5~个月，中位间隔时间54个月。临床表现多数有阴道异常流血，病变可以发生在子宫体、子宫峡部及子宫颈,有些患者可能找不到子宫上病变而以宫外病变为首发症状[4]。

2.中间型滋养细胞肿瘤的诊断

ITTs的临床表现缺乏特异性，因此需要依靠血清学及影像学等辅助检查手段协助诊断，病理诊断为该病诊断的“金标准”。

（1）血清学诊断：

①血清人绒毛膜促性腺激素β亚单位(Humanchorionicgonadotrophinβ-subunit，β-HCG)：PSTT和ETT患者血清β-HCG水平与疾病发展及严重程度并不成正比[6]，β-HCG水平轻度升高，一般不超过IU/L[4]，有的患者β-HCG水平甚至不高，Lathrop[7]等认为病变可以早在HCG阳性前就已经发生。Cole[8]等提出将β-HCG占总体HCG的比例作为鉴别PSTT的有效手段,推荐的切点分别为35%和80%，采用35%为该值的切点,可以将PSTT与绒癌和静止期滋养细胞疾病鉴别，PSTT的检出率可以达到%,而没有假阳性;采用80%为该值的切点,则可以将PSTT和非滋养细胞恶性肿瘤加以鉴别,检出率为77%,假阳性率为23%。

②人胎盘生乳素（Humanplacentallactoge,hPL）：PSTT和ETT患者hPL一般为轻度升高或者阴性，因此，hPL并非理性的血清肿瘤标志物。

（2）超声诊断：超声表现虽然缺乏特征性，但仍然是ITTs初步诊断时最常用的影像学方法,同时也能在一定程度上预测疾病的侵袭和复发。PSTT的超声图像显示子宫肌层内有多个囊性结构或类似子宫肌瘤回声，子宫和病灶血流丰富，低阻抗血流图像。ETT的超声图像表现为子宫和(或)颈管肌壁内单发高度异质性回声结节，可凸向宫腔,多普勒血流信号值较低，与PSTT不同的是，ETT肿块边界清楚，不呈浸润性生长[9]。

（3）X线：在诊断肺部转移灶时有价值。肺转移的最初X线征象为肺纹理增粗，以后发展为片状或小结节阴影。

（4）电子计算机断层扫描（CT）：有研究认为如果超声不能明确发现肿瘤，可以应用CT辅助诊断。CT能更清楚显示子宫肿瘤的情况，也可显示肿瘤及肿瘤周围组织的关系，确认肝、肺等其他器官有无转移结节，在判断淋巴节转移上有其优势，但是其在软组织分辨率方面不如MRI。

（5）磁共振成像技术（MRI）：是超声和CT检查的重要验证和补充诊断手段，具有对软组织分辨率高，多方位成像的优点。同时在评估子宫外肿瘤的播散、分期及肿瘤的血供上具有重要的作用。PSTT有两种MRI表现[10]：一是多血管型，病灶部位血管扩张和血流增加，在MRI的T1加权相上，IT病灶表现为和健康子宫肌层等强度的团块,在T2加权象上则表现为轻微的高强度信号,，在静脉注射照影剂后，肿瘤部位呈增强显示[11]；第二种为少血管型，肿瘤体积小，子宫肌层T1和T2的加权相均表现为增强信号，注射造影剂后信号更强，这种类型缺乏空白信号或突出显示的血流信号。虽然MRI的描述没有特异性，并不能明显区别于其他滋养细胞疾病，但是MRI能够精确定位病灶，评估盆腔淋巴结转移情况，对手术方案的选择有一定的帮助。子宫外首发(肺、肝等)ETT在MRI表现为单发或多发结节，单发较常见。肺转移性ETT则表现为双侧多发弥漫小结节,有时易被胸部X线遗漏。脊柱ETT转移则表现为椎体骨质被破坏。

（6）PET/CT:PET/CT敏感性较高，能够筛查早期肿瘤，对确定原发肿瘤的大小、位置及浸润情况，判断肿瘤转移、复发以及评价疗效有重要作用。PET以细胞的葡萄糖新陈代谢率为基础，在判断原发肿瘤和转移灶方面的敏感性高于其他影像学技术，还可以根据高代谢病灶，SUV值判断肿瘤的恶性程度。但由于费用较高，在临床诊断中并未广泛使用。

（7）诊断性刮宫：可以获得子宫内膜的组织标本进行病理诊断，同时对明确肿瘤是否累计宫颈管有一定意义，为制定治疗方案提供依据，但是病灶小时可能会遗漏。

（8）宫腔镜及腹腔镜：可以观察子宫底部血管分布有无异常,宫内肿瘤部位有无穿孔,并行活组织检查。

（9）病理学诊断

PSTT：大体表现主要有三种形态：突入宫腔的结节或息肉，宫壁内界限清楚的肿物，或弥漫侵及子宫肌层，界限不清，甚至穿破子宫壁产生穿孔。镜下显示肿瘤细胞成片，弥漫浸润肌层，瘤组织中有广泛纤维素样物质沉积，瘤组织可从周边向血管方向浸润，最终取代血管壁。肿瘤细胞体积较大，多边形，少数呈梭形，胞浆丰富，呈嗜伊红或嗜双色或有空泡而透明，常为单核，偶有多核，核不规则常有1个或几个核裂，核仁较大，核分裂像0~6个/10HP，核分裂少者多为良性，核分裂≥5/HP多为恶性，1~4/HP为潜在恶性。PSTT在组织学上有时难以确定良恶性，恶性PSTT切面常见出血和大片凝固性坏死灶,并见钙化及淋巴细胞浸润现象，瘤组织浸润血管明显。免疫组化是诊断和鉴别诊断PSTT的主要手段，PSTT中50~%hPL显示呈弥漫性、强阳性表达；β-hCG呈弱阳性或阴性表达；Vimentin、Actin阴性表达。黑色素瘤黏附分子(Mel-CAM)即CD呈强阳性表达,细胞角蛋白（Cytokeratin，CK）和上皮膜抗原（Epithelialmembraneantigen，EMA）均为阳性，且多为++以上的强阳性表达。妊娠相关主要碱性蛋白（Pregnancy-associatedmajorbasicprotein,pMBP）是PSTT的一种特异性标记物，pMBP在良性PSTT中染色强，在转移性PSTT呈弱染色。正常妊娠pMBP血清水平低限为ng/mL，而血清低水平的pMBP预示着持续性或恶性PSTT。

ETT大体表现散在、实性或囊性病灶，可位于宫底、子宫下段或子宫颈管内膜，甚至阴道。肿瘤切面灰黄、灰褐，质偏软，多伴有出血坏死。镜下肿瘤由高度异型性的绒毛膜型中间型滋养细胞组成，广泛坏死及嗜酸性玻璃样基质围绕滋养细胞岛，常呈现“地图样”改变，偶尔在边缘区可见淋巴细胞浸润。位于子宫颈的ETT有时向表面生长，取代宫颈管表面上皮，导致肿瘤细胞和宫颈管内膜或宫颈外口鳞状上皮之间发生突然转换，这是其具有特征性的改变。肿瘤细胞较PSTT中种植部位型中间型滋养细胞小，比细胞滋养细胞大，胞质丰富，一致，核圆、核仁明显，核分裂像1~10个/10HP。免疫组化上皮性标记如：CK18、p63、等弥漫强阳性，PLAP、E-钙黏附蛋白及EGFR呈阳性表达；滋养细胞标记如：HLA-G等表达较强，hCG、hPL、CD等的表达较弱或仅局灶表达,特别是hCG阳性表达基本上仅见于多核滋养细胞；细胞增殖标记:Ki67指数10~25%，CyclinE呈弥漫性表达。抑制素-α在ETT中弥漫性阳性表达，在细胞滋养细胞中不表达[7]。

3．中间型滋养细胞肿瘤的鉴别诊断

主要与增生性中间型滋养细胞疾病和其它滋养细胞疾病相鉴别。

（1）超常胎盘部位反应（Exaggeratedplacentalsite,EPS）：是胎盘种植部位中间型滋养细胞过度反应的一种良性病变，主要见于生育期妇女，常有正常妊娠或流产病史[3]。肉眼观EPS保持原有胎盘床特点，无瘤块形成，镜下显示中间型滋养细胞呈片状，条索状浸润子宫平滑基层和血管壁，肌层浸润范围小，胎盘部位浅肌层有合体滋养细胞浸润，并混有不等量的炎性细胞，无核分裂相，无大片坏死和出血，Ki-67指数接近于0。细胞中hPL及Mel-CAM弥漫性阳性，β-HCG一般呈阴性或局灶阳性反应。

（2）胎盘部位结节（Placentalsitenodule,PSN）：系来源于绒毛膜中间型滋养细胞的良性滋养细胞病变，病变通常微小，边界清楚，不形成明显的肿块，常伴有广泛的玻璃样变，细胞常呈退行性改变，基本无核分裂像，镜下无坏死，Ki-67一般为0。hPL呈区域阳性表达，抑制素-α呈阳性反应。

（3）绒毛膜癌：是一种继发于正常或异常妊娠之后的滋养细胞肿瘤，继发于葡萄胎的绒癌大多在一年以上发病，而继发于流产和足月产的绒癌约一半在一年内发病。血hCG显著升高，一般高于00IU/L，肿瘤常位于子宫肌层，也可突向宫腔或穿破浆膜，镜下显示边缘不清，有典型的细胞滋养细胞、合体滋养细胞，核分裂像＞10/10HP，伴大量的出血坏死，无间质血管形成，β-hCG强阳性。β-hCG阴性的细胞滋养细胞和中间型滋养细胞与β-hCG阳性的合体滋养细胞交替，hPL部分阳性或阴性。CyclinE和Ki-67阳性瘤细胞比值＜1[12]。Ki67指数＞50%。见（表1）。

（4）卵巢绒毛膜癌：是由卵巢生殖细胞中的多潜能细胞向胚外结构发展而来的一种恶性程度极高的卵巢肿瘤。肿瘤体积较大，单侧，实性，质软，出血坏死明显。镜下形态如同子宫绒癌，由细胞滋养细胞和合体滋养细胞构成，免疫组化染色同绒毛膜癌。血HCG明显增高。

（5）侵袭性葡萄胎、植入性胎盘、胎盘残留、稽留流产：结合病史不难诊断，有细胞滋养细胞和合体滋养细胞两种细胞组成，可见绒毛组织。免疫组化染色均可见β-hCG阳性反应。

（6）合体细胞子宫内膜炎：有合体滋养细胞组成，伴有炎症细胞浸润，未见核分裂及未形成大块病变，病灶不累计血管。

（7）宫颈鳞癌：主要与宫颈部位ETT相鉴别，宫颈鳞癌患者年龄相对较大,多表现为接触性出血,有HPV感染病史,血HCG不高,妇科检查可见宫颈菜花状肿物或质硬结节;镜下特征以伴明确细胞角化的癌细胞巢团为特征,细胞异型较大,可见细胞间桥。多核瘤巨细胞偶见,异型性极大。极少出现透明样变性物沉积,周围间质一般亦不出现蜕膜样间质;免疫组化鳞状细胞癌中HLA-G、HCG、PLAP、hPL、抑制素-α、CK18等阴性,p16阳性。Ki-67指数＞50%

（8）上皮样平滑肌肉瘤：主要与ETT鉴别，肿瘤区域的细胞与正常平滑肌细胞相间排列，免疫组化肌源性标记物如：肌间线蛋白，平滑肌肌动蛋白阳性，而CK、hPL及抑制素-α不表达。

4.中间型滋养细胞肿瘤预后不良指标：

影响PSTT预后指标有：⑴.与前次妊娠间隔时间＞2年；⑵.年龄＞40岁；⑶.核分裂像＞5/10HP，尤其超过10/10HPF；⑷.HCG阳性的细胞数超过半数；⑸.前次妊娠为女胎；⑹.大片坏死与出血；⑺大量透明细胞；⑻.合并足月妊娠；⑼.子宫外转移；⑽肿瘤大；⑾.肌层浸润深；⑿.血管受侵。

ETT:一般呈良性行为表现，视为是潜在的低度恶性，侵袭性生长肿瘤约占25%，远处转移病例约占10%[13]。由于大多数病例的随诊时间短，目前暂无能够预测其预后的因素。

5.中间型滋养细胞肿瘤的治疗

手术是PSTT和ETT首选的治疗方法，PSTT手术范围一般为全子宫切除和盆腔淋巴结活检，可以保留卵巢，但有卵巢癌家族史或者已绝经者建议切行双侧附件切除术[14]。对年轻，无子宫外转移，希望保留生育功能者，有条件随访的患者，可以利用MRI等影像学检查确定病变范围，采用B超监视下锐性刮匙刮宫或宫腔镜直视下电切，清除宫腔内病灶，或者开腹局部病灶切除，术后予以化疗，但必须严密随访，若出血不止，HCG下降不理想或HPL高等仍应切除子宫。化疗仅为手术治疗后辅助治疗,常用MAC、BEP、VIP、PVB和EMA/CO方案，有子宫外转移者手术后均须多药联合化疗。对EMA-CO耐药，复发PSTT，难以切除病灶的PSTT可改用EMA-EP方案。放疗可有效控制局部复发病灶，放疗联合手术和化疗有利控制残余灶。

子宫ETT基本采用子宫全切术,双侧附件大多可以保留。如同时存在子宫外病变,也应争取一并切除。ETT患者接受活检或诊刮后存在肿瘤扩散的风险,宜尽快手术。如有强烈的生育要求,病变局限于子宫,尤其是突向宫腔的息肉型肿瘤患者,若各项预后指标提示无高危因素,经反复刮宫,血清hCG水平降至正常范围以下，且能密切随访时，可行刮宫或局部病灶剔除术而保留子宫。否则如hCG不能迅速下降,则宜切除子宫，术后辅以化疗。目前,对于ETT具体的化疗方案和疗程尚无一致的认识,建议参照FIGO/WHO推荐方案,并根据血清HCG水平下降程度适时调整。Zavadil等[15]回顾分析25例不典型绒毛膜癌(大致相当于ETT)后发现：子宫切除加多药化疗是治疗ETT的有效手段。尽管存在病理学诊断标准的偏差,但该研究样本较大,随访时间长,结果有一定的可信度。

除此之外，生物治疗，如：Avastin，一种作用于EGFR的生物制剂，可能对ITTs有一定的治疗作用[16,17]。

6.结束语

PSTT和ETT临床上较为罕见，GTN的诊断及鉴别诊断时不能忘记其存在。临床表现上缺乏特异性，主要依靠病理诊断，免疫组织化学法在诊断及鉴别诊断中具有重要作用。手术是治疗主要方法，术后需要辅助化疗。

出处：中国实用妇科与产科杂志年9月第27卷第9期

作者：林蓓，狄文

转载来源：林蓓医生

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