魏旭东教授研究荟萃之99以发热水疱

本文发表于.08第37卷第8期《中华血液学杂志》

艾昊魏旭东尹青松汪萍米瑞华刘星辰袁芳芳陈琳宋永平

Sweet综合征是临床上一种不常见、复发性皮肤病，以发热、白细胞升高、疼痛性红色丘疹、结节和斑块样皮损为主要表现，经典皮疹呈疼痛、水肿性红斑，伴边缘假性水疱，组织病理为真皮水肿伴大量嗜中性粒细胞浸润。经典Sweet综合征易诊断，偶有非典型皮疹或以非皮疹表现为首发症状者则诊断较为困难。25%的Sweet综合征患者合并肿瘤，其中血液系统占85%。我们近年来收治3例起病皮疹较特殊且进行性转变的合并血液系统疾病的Sweet综合征患者报告如下并复习文献。

病例资料

例1：女，43岁，因“右上肢水疱、皮疹伴发热7月，加重2周”于年11月就诊。7月前，无诱因出现双上肢水疱及全身多处红斑样皮疹，伴发热，体温达38°C，医院查血常规：WBC58.4×/L，HGBg/L，PLT87×/L，中性粒细胞百分数53×/L，C反应蛋白（CRP）11.5mg/L，抗核抗体谱均阴性。皮肤活检示：真皮层未见异常细胞浸润，内皮细胞轻度肿胀，小皿管轻度扩张。考虑软组织感染，予以抗感染及泼尼松30mg/d，1周后发热好转，皮疹减少。2周前再次出现高热，右上肢水疱，进行性糜烂肿胀伴血象异常。入院查体：体温38.5℃，浅表淋巴结未触及肿大，中度贫血貌，右上肢可见多处水疱及红斑，部分融合成片，可见20cm×15cm水肿红斑，中央糜烂，皮温升高、渗出，外周结痂，边缘清，压痛明显。血常规示：WBC39.74×/L，HGB65g/LPLT37×/L；肝、肾功能无异常。CRP60mg/L，降钙素原（PCT）0.65μg/L，红细胞沉降率42mm/1h，抗核抗体谱均阴性。骨髓象示：增生活跃，粒/红=1.01/1，原粒占2%。早幼粒2%，中性中幼粒20%，晚幼粒32%，红系增生活跃，形态、大小不等，全片见巨核细胞85个，血小板散在可见。染色体示：46，xx，del（11）（q21）[6]/46，XX[4]；荧光原位杂交分析（FISH）示：20q-、5q-、7q-、+8均阴性。BCR/ABL、AML-ETO、JAK-2融合基因均阴性。入院后予以头孢哌酮钠/舒巴坦钠、去甲万古霉素治疗，1周后仍反复发热且溃烂扩大，行分泌物细菌、真菌培养均阴性；皮肤活检病理示：表皮增生，真皮乳头层见大量中性粒细胞及少量淋巴细胞浸润，呈弥漫或沿血管周围浸润，真皮乳头水肿，内皮细胞肿胀，周围小血管轻度扩张（图1）。考虑：①骨髓增生异常综合征-难治性血细胞减少伴多系发育异常（MDS-RCMD）；②Sweet综合征。予以去甲万古霉素抗感染基础上联合甲泼尼龙40mg/d治疗，1周后患者发热症状明显好转，皮疹逐渐消退，改为口服泼尼松20mg/d联合司坦唑醇、达那唑、促红细胞生成素及输注相应血制品联合治疗。4周后皮疹消退，院外继续服用泼尼松治疗，并逐渐减量至停用（总疗程6周），目前患者血象基本稳定，未再出现皮疹。

例2：男，26岁，因“发热伴乏力半月，加重1周”于年7月就诊。半月前无诱因出现发热伴乏力，医院，血常规：WBC1.0×/L，HGB59g/L，PLT96×/L，予以抗感染及输注血制品后未好转。入院查体：体温38℃，重度贫血貌，皮肤黏膜无出血及黄染，双肺呼吸音粗，左下肺可闻及散在湿罗音，心、腹一般检查无异常。血常规示：WBC0.98×/L，HGB65g/LPLT78×/L；生化检查无异常。骨髓象示：增生活跃，粒系占0.，原粒占0.，核浆发育不平衡；红系增生极度活跃（占0.），以中晚幼红为主，可见花型核及碳核红细胞，巨核细胞可见，以颗粒型为主，血小板散在可见。免疫分型示：异常细胞占6.8%，表达CD34、CD、HLA-DR、CD33、CD13、CD7，不表达CD19、CD15、CD11b、CD56，可见52.9%有核红细胞。Flare测PNH阴性。FISH示：20q-，5q-，7q-，+8均阴性。染色体示：46，XY，inv（5）（p13;q23）[10]。BCR/ABL、AML-ETO、JAK-2、MLL融合基因均阴性。胸部CT示：双肺多发斑片状影。考虑：①急性髓系白血病M6型；②双肺感染。予以哌拉西林他唑巴坦联合伏立康唑片抗感染治疗，同时予以地西他滨联合CAG方案（地西他滨25mg/d，第1~5天；阿柔比星20mg/d，第1~4天；阿糖胞苷25mg每12h1次，第1~7天；G-CSFμg/d，第1~7天）。.08.18出现发热伴，咽轻度充血，扁桃体II度肿大，左侧下肢外侧近膝关节处可见散在水疱，表面透亮，无压痛，与周边分界清晰，外周皮肤轻度充血，皮温略高。血常规：WBC0.68×/L，HGB76g/L，PLT25×/L，PCT1.6μg/L，CRPmg/L，胸腹CT未见异常，考虑上呼吸道及软组织感染，予以亚胺培南联合去甲万古霉素、利奈唑胺及替加环素抗感染，同时局部涂抹阿昔洛韦、多粘菌素软膏，4d后体温略降低（38℃左右）且左侧水疱密集，中央脓点进行性糜烂肿胀伴胀痛。行抗核抗体谱、分泌物细菌、真菌培养均阴性；皮肤活检病理：表皮增生，真皮乳头层见大量中性粒细胞及少量淋巴细胞浸润，伴内皮细胞肿胀，周围小血管轻度扩张。考虑为Sweet综合征合并软组织感染。予以亚胺培南联合去甲万古霉素基础上同时予以甲泼尼龙40mg/d治疗，治疗10d后症状明显好转，改为口服泼尼松20mg/d治疗2周皮疹消退，逐渐减量至停用（总疗程4周）。目前已行异基造血干细胞移植，病情平稳。

例3：男，27岁，因“发热伴口腔溃烂1个月，加重10d”于年10月就诊。1月前，无诱因出现发热伴口腔黏膜溃烂，医院，血常规：WBC3.0×/L，HGB76g/L，PLT75×/L，生化检查无异常。骨髓象未见明显异常，予以抗感染及输注血制品后未见好转。入院查体：体温38.9℃，中度贫血貌，皮肤黏膜无出血及黄染，右侧颈部及腋窝可触及肿大淋巴结，左侧颊部可见溃疡面，周边充血，表面覆盖白膜，双肺呼吸音粗，左下肺可闻及散在湿罗音，右侧上肢及颈部肿胀，轻度压痛伴充血，皮温高于对侧，心、腹一般检查无异常。血常规：WBC1.65×/L，HGB65g/L，PLT54×/L；PCT8.82μg/L，CRPmg/L；D-D二聚体4.7μg/L，凝血酶原时间15.8s，APTT47.5s，纤维蛋白原2.1g/L；生化检查：肝、肾功能无异常；骨髓象：未见明显病态造血，全片可见巨核细胞31个，以颗粒型为主，血小板散在少见，免疫分型未见异常，BCR/ABL、AML-ETO、JAK-2、MLL融合基因均阴性；FISH示：+8阳性。染色体示：47，XY，+8[10]；彩超示：（右侧）颈内外静脉、锁骨下静脉、腋静脉、肱静脉、肘静脉、尺静脉、桡静脉可见高回声区；胸部CT示：左肺下叶散在“斑片”影伴少量胸腔积液。考虑：①MDS-RCMD；②肺感染；③上肢静脉血栓伴感染；④口腔念珠菌病。予以头孢哌酮舒巴坦联合替加环素、大扶康抗感染，低分子肝素钙及间断予以甲泼尼龙治疗，2周后上肢及颈部肿胀消退，口腔溃疡略好转，但仍发热，且左侧腹壁胀痛，查体：左侧腹壁出现密集水疱，表面透亮，中央伴脓点，与周边分界清晰，外周皮肤轻度充血，压痛明显。予以抗感染联合局部涂抹多粘菌素软膏1周，水疱处皮肤呈进行性糜烂肿胀。行抗核抗体谱、分泌物细菌、真菌培养均阴性；皮肤活检病理示（图2）：（腹壁）表皮增生，真皮乳头层见大量中性粒细胞及少量淋巴细胞浸润，真皮乳头水肿，内皮细胞肿胀，周围小血管轻度扩张。考虑为Sweet综合征合并软组织感染，予以替加环素针抗感染同时甲泼尼龙40mg/d治疗，同时口服环孢素mg/d，并积极行HLA配型。1周后发热症状明显好转，溃烂皮疹处表面结痂，周边水肿消退，口腔溃烂处完全愈合。目前予以口服泼尼松20mg/d联合环孢素治疗中，皮疹逐渐消退。

讨论

Sweet综合征是一种重症疾病，临床上单纯累及皮肤及特征性皮疹诊断不困难。诊断需满足两个主要标准和两条次要标准。主要标准：①突发疼痛性红斑结节，偶有水疱、脓疱或大疱；②病理：真皮嗜中性粒细胞浸润，无白细胞碎裂性血管炎。次要标准：①发病前非特异性呼吸道或胃肠道感染，注射疫苗，或相关如炎性疾病、肿瘤性疾病、妊娠；②体温高于38℃；③实验室指标：红细胞沉降率20mm/1h，WBC8×/L，中性粒细胞70%，CRP阳性，其中3条以上；④糖皮质激素或碘化钾治疗效果佳。

Sweet综合征病因不清，目前临床分为经典型、药物诱导型和肿瘤相关型。药物相关性存在用药史，且与临床表现存在时间相关性，停药后迅速缓解。本组3例患者皮疹发生均与用药无相关性，可除外药物相关性SS。肿瘤相关性SS可以作为副肿瘤综合征出现在肿瘤患者，或在皮肤表现后发现肿瘤。25%SS患者合并肿瘤，其中85%为血液肿瘤（以急性髓系白血病最常见，其次为淋巴瘤、骨髓增生异常综合征等）。3例患者经骨髓细胞形态学、流式细胞学、分子生物学及细胞遗传学等综合评估存在血液系统疾病，其中例1及例3确诊为骨髓增生异常综合征，例2确诊为急性髓系白血病M6型。例1发病初即存在皮肤表现，例2及例3的皮肤损害伴随疾病进展而出现。据诊断标准，三例均可确诊为SS。

Sweet综合征患者的典型皮疹为突然发作有触痛感红紫色丘疹及结节，对称分布，好发于上肢、面部、颈部，皮损有透明水疱外观，触之为实质性“假性水疱”，在可数天至数周内增大、融合为不规则性，境界清楚斑块。曾有少量报道包括发病前使用流感疫苗、有带状疱疹；有明显腹痛病史患者以水疱大疱为主要表现；老年患者合并血液疾病表现为手部难治性溃疡；骨髓增生异常综合征四肢结节后发生溃疡性SS等以糜烂肿胀溃疡为主要表现患者则更少。而如此3例早期水疱大疱进展为糜烂肿胀溃疡为表现的SS血液病患者则报道甚少。

血液疾病合并Sweet综合征患者的临床表现不典型且严重，除常见位置外，也可分布于下肢、躯干及后背。50%的患者存在皮肤外表现，口腔黏膜损害常见，血液病患者发生SS预后不良。本组3例患者中，例1发病初期白细胞及中性粒细胞总数显著增高，皮肤水疱伴发热、消瘦、乏力，ESR及CRP显著增高，予以抗感染治疗后略好转，直至皮疹出现糜烂溃疡，行皮肤活检而确诊。例2水疱样皮疹出现于化疗后粒细胞缺乏期，发热、贫血、消瘦等症状较重，ESR、CRP、PCT显著增高，早期考虑诊断为“细菌性败血症，（左下肢）软组织感染”，予以抗感染及血象恢复后仍间断发热，皮疹处进行性糜烂，一度考虑为重度免疫抑制下多重耐药菌、真菌、非结核分枝杆菌、白血病浸润等，最终病理活检无白血病浸润、血管炎及真菌、结核依据，予以激素联合沙利度胺后溃烂面缩小、结痂，提示SS。例3发病初除发热及口腔溃疡外合并上肢多发血管炎及血栓，后期出现皮肤水疱进行性糜烂溃疡，病理活检提示Sweet综合征。Malone等认为血管炎及血栓样改变由中性粒细胞释放有毒代偿产物导致小血管扩张、内皮细胞肿胀、血管壁炎性细胞浸润及纤维素样坏死引起。

血液病患者合并Sweet综合征，可在治疗原发病基础上加用糖皮质激素，症状常在用药1周内明显改善，泼尼松初始量为0.5~1.5mg·kg-1·d-1，随后4~6周开始逐渐减量；病情严重者可应用甲泼尼龙冲击，初始量为40~80mg/d，好转后改为口服泼尼松30~40mg/d并逐渐减量，持续2~3个月。其他一线治疗药物还有碘化钾和秋水仙碱。如一线治疗失败，或在糖皮质激素减量过程中复发，可选择环孢素、氨苯砜等。

本病复发率高，约30％患者在皮疹治愈或自发缓解后出现复发。本组3例患者予以糖皮质激素治疗后皮损逐渐好转，予以小剂量泼尼松长期维持从而降低复发率。

对于长期发热伴疱疹、溃疡性非典型皮疹且抗感染效果差的血液病患者，应考虑合并Sweet综合征的可能。