中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南201

感染

25．建议对有潜在感染的重症患者进行常规脓毒症筛查，确定是否发生了严重脓毒症/脓毒性休克(2C)

有研究表明，严重脓毒症/脓毒性休克的早期识别及早期治疗能改善预后，降低脓毒症相关病死率[17,,]。同时也有证据表明，缩短严重脓毒症/脓毒性休克的诊断时间是降低脓毒症所致多器官功能障碍病死率的重要手段[26,28]，但目前尚无相关的RCT研究。

具体的脓毒症筛查工具的研究也只是观察性研究，结果提示，应用脓毒症的识别体系及评分系统(如：Robson识别工具、脓毒症筛查表格、脓毒症早期识别卡片等，其主要包括：临床表现、感染相关的实验室检查和影像学检查等)在一定程度上降低了脓毒症的病死率[,,,,,,,,]，但目前无RCT研究证明某项具体筛查工具的有效性。

26．推荐在抗菌药物应用前，均需留取恰当的标本进行需氧瓶、厌氧瓶的培养或其他特殊的培养(1C)

留取恰当的标本进行细菌学培养有助于脓毒症的病原学鉴别及抗菌药物方案的确定。因为在首次给予抗菌药物治疗后的几小时内细菌可能被杀死，所以血培养标本必须在抗菌药物应用前抽取。建议同时留取两个或两个以上不同部位的血培养，以提高培养的敏感性。建议留取两套血培养标本，至少一份外周血标本，每个血管通路装置内留取一份血标本(48h内置入的血管通路除外)，不同部位的血培养应同时抽取。其他部位培养(最好定量培养)，如尿、脑脊液、伤口分泌物、呼吸道分泌物或其他可能的感染源标本，也应在抗菌药物应用前留取[]。建议对留置超过48h的血管通路至少留一份血标本。建议抽血量应≥10ml[]。注意不能因留取标本时间过长而延误抗菌药物治疗的时机。

27．当感染病原菌的鉴别诊断涉及侵袭性真菌病时，建议采用1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)(2B)和/或半乳甘露聚糖检测(GM试验)和抗甘露聚糖抗体检测(2C)

重症患者是否合并系统性真菌(通常是念珠菌)感染的鉴别诊断具有挑战性，快速的诊断方法如采用1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)或甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体检测(GM试验)可有助于重症患者检测念珠菌病[,,,,,,,,,]。

我们对10个临床试验[,,,,,,,,,,]进行Meta分析显示，应用G试验诊断侵袭性念珠菌感染的AUC为0.89，敏感性为0.78(95%CI0.76～0.81)，特异性为0.81(95%CI0.80～0.82)。对两个临床试验进行Meta分析显示，应用GM试验诊断侵袭性念珠菌感染的AUC为0.69，敏感性为0.59(95%CI0.44～0.66)，特异性为0.71(95%CI0.62～0.78)。

这些测试通常早于标准培养方法，但单纯定植可导致检验结果的假阳性[]。但需要指出的是，目前国内外开展的G试验和GM试验的检测试剂及判定折点各不相同，导致其敏感性和特异性不统一。

28．建议应用降钙素原对可疑感染的重症患者进行脓毒症的早期诊断(2B)

脓毒症的早期诊断非常重要。一项包含30个临床试验的Meta分析显示，应用降钙素原诊断脓毒症的敏感性为0.77(95%CI0.72～0.81)，特异性为0.79(95%CI0.74～0.84)，AUC为0.85(95%CI0.81～0.88)，提示降钙素原是重症患者脓毒症早期诊断的有效指标[]。

近期有研究发现，肝素结合蛋白是可疑感染的重症患者早期诊断严重脓毒症/脓毒性休克的有效指标。前瞻性研究发现，发热患者中，高水平的血浆肝素结合蛋白有助于识别具有快速进展为脓毒症循环衰竭危险的患者[,,,]。我们对上述3个RCT[,,,]进行Meta分析发现，肝素结合蛋白作为诊断脓毒症的敏感性为0.80(95%CI0.76～0.84),特异性为0.81(95%CI0.77～0.84)，AUC为0.87(95%CI0.86～0.88)，提示肝素结合蛋白亦是重症患者严重脓毒症/脓毒性休克早期诊断的有效指标。

29．推荐一旦明确诊断严重脓毒症/脓毒性休克，应在1h内开始有效的静脉抗菌药物治疗(1C)

一旦确诊严重脓毒症/脓毒性休克，尽早静脉应用抗菌药物至关重要[,]。对脓毒性休克患者而言，每延迟1h应用抗菌药物将增加病死率[,,,,]，无论是否伴有休克，严重脓毒症患者均应尽早应用抗菌药物[,,,,,,,,]。

30．推荐初始经验性抗感染治疗方案采用覆盖所有可能致病菌(细菌和/或真菌)，且在疑似感染源组织内能达到有效浓度的单药或多药联合治疗(1B)

目前有多项初始经验性抗感染治疗方案的有关研究，我们对9项临床试验[,,,,,,,,]进行Meta分析显示，如果初始经验性抗感染治疗方案未采取恰当的抗菌药物治疗，将增加严重脓毒症/脓毒性休克的发病率和病死率(OR＝0.38，95%CI0.23～0.62)。因此，严重脓毒症/脓毒性休克患者的初始经验性抗感染治疗方案应采用覆盖所有可能致病菌(细菌和/或真菌)且能进入疑似感染源组织内并达到有效浓度的单药或多药联合治疗。脓毒症患者常伴有肝肾功能异常及体内液体异常分布，必要时需检测血药浓度来确保达到有效药物浓度及减少药物毒性[,]。

31．推荐一旦有明确病原学依据，应考虑降阶梯治疗策略(1D)

目前有几项观察性研究结果显示，抗菌药物的降阶梯治疗能降低病死率[,]。而且有一项针对重症脓毒症的对比抗菌药物的降阶梯治疗与延续经验性治疗的多中心非盲随机非劣性试验显示，经验性抗菌治疗基础上的降阶梯抗菌药物战略导致了脓毒症患者ICU住院时间延长，降阶梯治疗组的住院天数为9(5～22)d，抗菌药物应用天数为9(7～15)d；延续经验性治疗组的住院天数8(4～15)d，抗菌药物应用天数为7.5(6～13)d,降阶梯治疗未导致脓毒症患者病死率升高及ICU住院时间延长[]。因此推荐，一旦有明确病原学依据，应考虑降阶梯治疗策略。

32．建议应用低水平的降钙素原作为脓毒症停用抗菌药物的辅助指标(2C)

近期多项RCT研究显示，应用降钙素原作为脓毒症停用抗菌药物的辅助手段可减少抗菌药物应用时间且不增加病死率[,,,,,,,,]。多项观察性研究也证实了相同的结论[,]。

我们对9项[,,,,,,,,]脓毒症及严重脓毒症/脓毒性休克的RCT进行Meta分析发现，采用降钙素原指导抗菌药物应用可减少患者的抗菌药物应用天数(RR＝–2.00，95%CI–2.37～–1.64)，且不增加ICU住院时间(RR＝–0.83，95%CI–2.35～0.70)及住院病死率(RR＝0.92，95%CI0.62～1.39)。

33．建议脓毒症患者的抗菌药物的疗程一般为7～10d(2C)

对脓毒症患者抗菌药物的应用、更换和停用均应依据临床医师的判断及患者的临床情况而定，一般情况下建议抗菌药物的疗程7～10d[]，但对临床反应缓慢、感染灶难以充分引流和/或合并免疫缺陷者可适当延长疗程[,]。如粒细胞缺乏患者并发脓毒症时，用药时间可适当延长；如存在深部组织感染及血流感染72h的粒细胞缺乏患者，抗菌药物的疗程需延长至4周或至病灶愈合、症状消失[]。

34．对流感病毒引起的严重脓毒症/脓毒性休克尽早开始抗病毒治疗(UG)

一些观察性研究发现，对疑似或确诊流感、严重流感引起的脓毒症，早期应用抗病毒治疗有可能降低病死率[,,,,]。常用抗病毒药物为神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦或扎那米韦)。研究发现，双倍剂量的奥司他韦治疗流感所致脓毒症未显示出优越性，建议应用常规剂量治疗[]。目前尚无相关的RCT研究报道。

35．建议对可能有特定感染源(如坏死性软组织感染、腹腔感染、导管相关性血流感染)的脓毒症患者，应尽快明确其感染源，并尽快采取恰当的感染源控制措施(2C)

研究结果提示，脓毒症感染源控制原则包括感染源的早期诊断和及时处理(特别是脓肿引流、感染坏死组织清创、处理可能感染的装置等)[]。对可以通过手术或引流等方法清除的感染灶，包括：腹腔内脓肿、胃肠道穿孔、胆管炎、肾盂肾炎、肠缺血、坏死性软组织感染和其他深部间隙感染(如脓胸或严重的关节内感染)，均应在复苏成功后尽快清除[]。如考虑感染源为血管通路，应及时清除[,]。以上研究均为观察性研究，无相关的RCT研究。

机械通气

36．推荐对脓毒症诱发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者进行机械通气时设定低潮气量(6ml/kg)(1B)

对ARDS患者应进行肺保护通气策略，设置较低的潮气量。4项RCT的Meta分析显示，ARDS患者机械通气时设定较低的潮气量(6ml/kg比12ml/kg左右)，可改善ICU病死率[,,,]。6项RCT的Meta分析显示，ARDS患者机械通气时设定较低的潮气量(6ml/kg比12ml/kg左右)，可改善住院病死率[,,,,]。更低的潮气量(如3ml/kg)可能减少呼吸机相关肺损伤，但对生存率的影响还有待进一步证实[]。

37．建议测量ARDS患者的机械通气平台压，平台压的初始上限设定为30cmH2O以达到肺保护的目的(2B)

一项Meta分析提示，对确诊ARDS患者采取限制气道压和潮气量的方法可以降低病死率[]。一项回顾性研究显示，即使平台压≤30cmH2O也应降低潮气量[]，因为低潮气量会降低住院病死率[]。

38．对脓毒症诱发ARDS的患者应使用PEEP防止肺泡塌陷(1C)

对ARDS患者提高PEEP可以保持肺单位处于开放状态，防止肺泡塌陷，有利于血气交换。6项RCT的Meta分析显示，ARDS患者使用较高PEEP与较低PEEP比，不改善住院病死率，但可以改善ICU病死率[,,,,,]。对其中3项研究进行亚组Meta分析显示，中度或重度ARDS(PaO2/FiO2≤mmHg)患者使用较高PEEP后，住院病死率也有所下降[,,]。避免呼气末肺泡塌陷有助于在使用相对较高平台压时最大程度地降低呼吸机引起的肺损伤。

39．建议对脓毒症诱发的中重度ARDS患者使用俯卧位通气，尤其适用于PaO2/FiO0mmHg患者(2B)

俯卧位通气可降低胸膜腔压力梯度，提高胸壁顺应性，促进分泌物的清除，从而改善ARDS患者的通气。9项RCT的Meta分析显示，针对ARDS患者采用俯卧位通气时可改善28～30d病死率[,,,,,,,,]。亚组的Meta分析显示，俯卧位通气对轻度ARDS(mmHgPaO2/FiO2≤mmHg)患者28～30d病死率改善不明显[,,,,,,]，但可以改善中度ARDS(mmHgPaO2/FiO2≤mmHg)患者28～30d病死率，对重度ARDS(PaO2/FiO2≤mmHg)患者28～30d病死率改善最明显[,,,]。在实施俯卧位通气时，应结合肺保护性通气，并适当延长俯卧位时间(17h)，同时注意避免出现致命的并发症，如气管插管和胸管意外脱出的发生。

40．建议对脓毒症诱发的轻度ARDS试用无创通气(NIV)(2C)

无创通气(non-invasiveventilation,NIV)避免了气管插管，可降低感染发生率，减少镇静用药。4项RCT的Meta分析显示，与氧疗相比，NIV可降低ARDS患者30d住院病死率[,,,]。亚组的Meta分析显示，NIV可以改善轻度ARDS(mmHgPaO2/FiO2≤mmHg)患者ICU再插管率和病死率[,]；NIV可以降低中度ARDS(mmHgPaO2/FiO2≤mmHg)患者的ICU再插管率[,,,]，但不能改善ICU病死率[,,]。不同的NIV方式中，双水平气道内正压通气能降低ICU再插管率[,,,]和ICU病死率[,,]；持续气道内正压通气能降低ICU再插管率，但不能降低ICU病死率[,]。

41．高频振荡通气不能改善脓毒症ARDS患者病死率(2A)

虽有研究显示，高频振荡通气可改善ARDS患者的氧合[,]，但包括3年两项大型多中心RCT研究在内的6项研究的Meta分析显示，高频震荡通气不能降低ARDS患者的病死率[,,,,,]。对高频震荡通气在ARDS中的应用时机、适应证及方式还有待进一步的RCT研究来增加证据。

42．建议无组织低灌注证据的情况下，对脓毒症所致的ARDS使用限制性液体策略(2C)

肺水肿的机制包括毛细血管渗透性增加、静水压增加和胶体渗透压降低。血管外肺水增多与肺损伤评分及脓毒症患者发生ARDS的风险相关，监测血管外肺水并采取限制性液体策略对降低脓毒症患者ARDS的发生率有益处，在发生脓毒性休克的12h以内，血管外肺水指数的下降意味着生存率的提高[]。小样本的研究显示，对重症患者采用限制性液体策略与采用液体正平衡策略相比，病死率更低，机械通气时间更短，住院时间更短[]。对0例急性肺损伤的患者进行研究[]发现，与开放液体治疗组相比较，限制性液体治疗组患者60d病死率未见明显改善，相对于开放液体治疗组而言，限制性液体治疗组的患者氧合改善，肺损伤评分降低，机械通气时间缩短。另外既往认为，肺动脉导管可以提供患者容量状态的相关信息，然而其应用结果并非十分理想。Heresi等[]对0例ARDS患者的随机对照研究发现，与深静脉导管相比，使用PAC指导治疗并不能改善患者的生存率和器官功能，且会带来更多的并发症。此外，在其他不同类型的重症患者[,,,]，常规使用肺动脉导管并无明确益处。因此建议，对脓毒症所致的ARDS，采用限制性的液体策略，但不建议常规使用肺动脉导管。

镇静与肌松

43．建议在脓毒症患者使用机械通气时，使用程序化镇静(2A)

程序化镇静是指以镇痛为基础，有镇静计划和目标，并根据镇静深度评分调节镇静剂用量的系统镇静。使用程序化镇静可以既达到镇静目标，又减少镇静剂的用量。对3项RCT研究的Meta分析显示，使用程序化镇静[,,]，虽不能缩短ICU患者机械通气时间，但可以缩短ICU住院时间及总住院时间，并可以降低病死率。有理由认为，脓毒症患者会从中受益。

44．建议脓毒症所致严重ARDS可早期短疗程(≤48h)应用神经肌肉阻滞剂(2C)

3年一项纳入3个早期、PaO2/FiO2mmHg或mmHg的ARDS患者的随机临床试验的Meta分析显示，与安慰剂比，短疗程(≤48h)连续输注顺阿曲库铵可以降低28d和90d病死率，降低机械通气所致气压伤风险，但并不延长机械通气时间及不会增加ICU获得性肌无力的风险[]。

免疫调理

45．不建议严重脓毒症或脓毒性休克成人患者常规静脉注射免疫球蛋白(2B)

脓毒症患者的病理生理机制复杂，其中炎症失衡及免疫功能异常是导致患者死亡的重要原因，包括一系列细胞因子、补体等的激活与释放，其中涉及免疫系统的激活、免疫应答等多个过程[]。3年Cochrane开展了一项系统回顾分析，纳入了脓毒症患者使用免疫球蛋白的RCT研究，确定了10个多克隆静脉注射免疫球蛋白(IVIG)试验(例)和7个富含IgM的多克隆IVIG研究(例)[]。与安慰剂相比，IVIG显著降低了住院病死率(RR＝0.81，95%CI0.70～0.93)。同样，与安慰剂相比，7个富含IgM的IVIG试验也显示出病死率的显著下降(RR＝0.66，95%CI0.51～0.85)。但剔除了低偏倚风险的分析显示，使用多克隆IVIG不会降低病死率(RR＝0.97，95%CI0.81～1.15；5个试验，例)。这些研究中3个试验[,,]使用了标准的多克隆IVIG，两个试验使用了富含IgM的IVIG[,]。此外，Karnad等[]的研究发现，以28d病死率作为主要观察终点，与安慰剂相比，使用乌司他丁的脓毒症患者其28d病死率明显降低。国内管向东教授的团队[]开展的多中心随机对照研究发现，对严重脓毒症患者使用胸腺肽α1治疗也能降低28d病死率，因此认为，对脓毒症患者进行免疫调理以改善其免疫麻痹的状态有一定意义。

深静脉血栓预防

46．建议在无禁忌证的情况下，推荐对严重脓毒症患者应用肝素进行深静脉血栓的预防(2B)

脓毒症导致凝血功能紊乱的机制包括内毒素及致炎因子将组织因子和血小板激活，导致血小板、内皮细胞之间的黏附聚集，从而使血液凝固，血栓形成；抗凝血酶系统、蛋白C系统等生理性抗凝系统的减弱；纤溶系统作用减弱等，使血液处于高凝状态，因此，相对于普通ICU患者，严重脓毒症患者发生静脉血栓的风险更高，如果发生肺动脉栓塞等情况可能会致命。3项RCT研究[,,]及两项Meta分析[,]显示，对无禁忌证的脓毒症患者，低分子肝素可以有效降低静脉血栓的发生率(RR＝0.61，95%CI0.46～0.79)及肺动脉栓塞的风险。因此深静脉血栓的预防非常必要。