达托霉素-医药界的里程碑

达托霉素-医药界的里程碑

中美华东---于年11月3日在国内首家上市的达托霉素，我们来学习一下它的神奇疗效吧！

达托霉素属环脂肽类抗生素，是玫瑰孢链霉菌发酵产物的衍生物。这是一类全新结构的抗生素，年9月首次在美国上市。

达托霉素对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性，对革兰氏阴性菌无抗菌活性，抗菌谱包括：金葡菌（包括耐甲氧西林菌株）、表葡菌（包括耐甲氧西林菌株）、溶血性葡萄球菌等凝固酶阴性葡萄球菌，肠球菌属（包括万古霉素耐药菌株），链球菌属（包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌），杰氏棒状杆菌，艰难梭状芽孢杆菌和痤疮丙酸杆菌等。最低抑菌浓度（MIC90）均低于2mg/L。达托霉素对耐药株的抗菌活性与敏感株相似。与万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺相比，达托霉素的MIC50和MIC90值均较低。

达托霉素在体外对革兰氏阳性菌显示出快速、浓度依耐性的杀菌活性。其作用机制不同于任何其他抗生素。达托霉素与细菌细胞膜结合，并引起细胞膜点位的快速去极化。细胞膜电位的降低抑制了蛋白质、DNA和RNA的合成，最终导致细菌细胞死亡。

达托霉素科产生抗生素后效应（PAE）,在浓度为0.25~16mg/L（MIC值得1~8倍）范围内，对金葡球菌和肠球菌的PAE持续1~6小时。

给予健康成人每24小时静脉注射4~12mg/kg后达稳态时.

达托霉素剂量为每24小时静脉注射4~12mg/kg时呈线性关系和非时间依赖性。用药第3天达稳态浓度。每24小时用药4、6、8、10和12mg/kg后，平均稳态谷浓度分别为5.9、6.7、10.3、12.9和13.7μg/ml.

达托霉素与人血浆蛋白呈可逆性结合，结合率为90%~93%。健康成人受试者中达托霉素的稳态分布容积(VSS)约为0.10L/kg。达托霉素在体内不能透过血脑屏障。

达托霉素对人细胞色素P同工酶的活性无抑制或诱导作用，且达托霉素并不被肝脏微粒体所代谢。因此，达托霉素不影响其他经细胞色素P酶系药物的代谢。少量达托霉素在体内代谢，但代谢部位不明。

达托霉素主要经肾脏排泄，从尿液中回收78%的给药剂量（根据微生物抗菌活性，大约回收52%的给药量）；从粪便中回收5.7%的给药剂量。由于肾脏排泄是药物的主要消除途径，因此严重肾功能不全（CLCR＜30ml/min）的患者调整剂量。

1、复杂性皮肤和皮肤结构感染。

2项随机对照研究评价了达托霉素与万古霉素/抗葡萄球菌半合成青霉素对照治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染的疗效。共有名患者入选达托霉素组，对照组例。

一项研究的意向性治疗（ITT）人群中，达托霉素组与对照组的临床有效率分别为62.5%（/）和60.9%（/）,临床可评价人群的临床有效率分别为76.0%（/）和76.7%(/)。另一项研究的意向性治疗(ITT)人群中，达托霉素组与对照组的临床有效率分别为89.9%(/)和90.4%(/)。显示达托霉素与万古霉素/抗葡萄球菌半合成青霉素治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染具有相似的疗效。

2、金葡菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）导致血流感染（菌血症），包括伴发右侧感染性心内膜炎患者。

一项随机、对照、多国家、多中心的开放研究评价了达托霉素对金葡菌菌血症的有效性。入组时，采用改良Duke标准（可能、确诊或非心内膜炎）对患者患心内膜炎的可能性进行分类。

共有名（名达托霉素治疗，名对照药治疗）金葡菌菌血症患者入组。在ITT人群中，名患者接受了达托霉素治疗，名接受了对照药治疗。ITT人群中共有例菌血症和53例感染性心内膜炎，包括35名右侧心内膜炎和18例左侧心内膜炎。名菌血症的患者中，共有人和61人属于复杂性和单纯性金葡菌菌血症。

ITT人群中的总有效率在达托霉素治疗的患者中为44.2%（50/）,在对照治疗的患者中为41.7%（48/）。PP人群的总有效率在达托霉素治疗的患者中为54.4%（43/79）,在对照组治疗的患者中为53.3%（32/60）。

总体上，达托霉素和对照药组在金葡菌菌血症的清除时间上没有差异。MSSA患者的中位清除时间为4天，MSRSA患者为8天。

由于达托霉素可在肺部被灭活，因此不适用于肺炎的治疗。

1、血流感染每次6mg/kg,每24小时1次，疗程为2周，对伴发心内膜炎患者应延长至6周左右。

2、皮肤软组织感染每次4mg/kg,每24小时1次，疗程为7~14天。

3、肾功能受损患者应对肌酐清除率＜30ml/min的患者，包括接受血液透析或连续不卧床腹膜透析（CAPD）的患者进行剂量调整。

较常见的不良反应（≥1%）包括：腹泻、阴道炎、恶心、头痛、头晕、消化不良、皮疹等；较少见的不良反应有口干、厌食、便秘、胃胀、失眠等；实验室检查异常包括ALT、AST、总胆红素升高、血肌酐升高等，此类异常多无临床表现，且为可逆性。偶见白细胞减少、假膜性肠炎等。

在cSSSI研究中，0.2%的患者具有肌肉疼痛或须肉的症状，并伴随着CPK升高，超过正常值范围上限4倍。症状能在3天内缓解，而CPK在停药后7~10天后回落到正常值。在金葡菌菌血症/心内膜炎研究中，共有11名（9.2%）患者CPK＞U/L，其中4人CPK升高超过10倍正常上限。这11名患者中的3人继续治疗的过程中，CPK水平回落到正常范围内，6名患者在随访期内恢复正常值，1名患者在末次评估时回到基线水平，1人未报告任何随访期数据。3名患者因CPK升高而停药。总体而言，在三期临床研究中观察到的CPK在治疗组与对照组间的差异无统计学意义。

1、既往对达托霉素过敏者禁用。

2、达托霉素在孕妇中的应用属妊娠期用药B类，即在动物实验中无明显致畸作用，但在人类中无足够的对照研究资料。因此该药需要在有明确指症时用药妊娠期患者。

3、达托霉素爱乳汁中是否分泌尚不明确，哺乳期妇女服用达托霉素时宜暂停哺乳。

4、该药在18岁以下儿童中应用的安全性尚未建立。

5、在动物中观察到与本品相关的骨骼肌作用。对于接受达托霉素治疗的患者，应对其肌肉痛或肌无力，尤其是肢体远端症状的发展进行监测。

1、本品与氨曲南、华法林和丙磺舒合用的生物利用度无影响。

2、HMG-CoA还原酶抑制剂可能引起肌病，表现为CPK水平升高相关的肌痛和肌无力。

3、达托霉素对细胞色素P酶（CYP）相关的代谢几乎无影响。

请认准中美华东---达托霉素！