研发全新结构的化学合成药物

maos是一系列与重要神经递质及外源性酪胺等胺代谢有关的酶

革兰阳性菌所致皮肤软组织感染(sssis)、肺炎、败血症以及心内膜炎等感染性疾病的治疗在现代医学发达的今天仍然面临严峻挑战以耐甲氧西林金葡菌(mrsa)为例,甲氧西林临床应用2年后即出现mrsa,此后50多年,该菌在世界各地中广泛传播

利奈唑胺的不良反应包括:胃肠道反应(恶心、呕吐);可逆性轻度单胺氧化酶(maos)活性抑制,骨髓抑制(贫血、血小板减少、白细胞减少或全血细胞减少);中枢及外周神经病变

憐酸泰地唑胺(原称torezolid phosphate,tr-701,da-7218)是无活性前体药,现用于临床及实验研究的磷酸盐有2种:泰地唑胺磷酸二钠(tedizolid,tpd,tr软组织感染鉴别诊断-701)和游离酸泰地唑胺磷酸(free acid tedizolid phosphate,tr-701fa)

肺炎

骨髓移植及神经病变与嗯唑烷酮类药物可干扰线粒体蛋白合成有关发生不良反应的危险性可随疗程及剂量的增加而升高随着对此类药物构效关系认识的深人,通过结构优化,磷酸泰地唑胺的抗菌活性、安全性、耐受性等各方面指标均有明显改善

多剂泰地唑胺(200mg每日1次,15d)与利奈唑胺(600mg每日2次,21d)空腹口服对照试验中,泰地唑胺体内药物累积率(accumulationrate)实测值(1.31士0.11)%与单剂动力学预测值(1.31士0?08)%相近,线性参数(linearityfactor)为0?94士0.37,数据显示该药在稳态时累积少,且累积率可通过单剂动力学数据进行预测;而利奈唑胺软组织感染消炎药实测值(1?72士0.22)%较预测值(1?16士0.14)%高,线性参数为1.55士0.32,提示多剂给药后利奈唑胺的累积属非线性动力学相比较而言,接受较长时间泰地唑胺治疗发生不良反应的可能性相对较小

嗯唑烷酮类是ma0-a可逆的弱抑制物,相关的安全性问题主要涉及2方面:①潜在与食物源性酪胺或拟交感神经介质相互作用导致血压升高潜在与选择性血清素重吸收抑制剂相互作用影响中枢神经系统神经递质功能并导致血清素水平升高

此外,目前还有近20种各类治疗sssis的药物在研发中,新型嗯唑烷酮类药物——泰地唑胺现已进人临床试验美国fda为改进absssis临床试验中疗效判断的客观性、可靠性,对该临床试验指南也进行了修订,见表1

革兰阳性菌的耐药问题不仅限于mrsa,包软组织感染原因括万古霉素耐药肠球菌(vre)、大环内酯类耐药a组p溶血链球菌及耐青霉素肺炎链球菌带来的挑战我们都无法回避,耐药菌的不断翻新警示此类挑战将持续存在

上世纪90年代初以来,社区获得性mrsa(ca-mrsa)出现并在全球播散,改变了mrsa感染仅发生在环境的旧观念

两者溶解后均可形成泰地唑胺磷酸,体内在磷酸酶作用下迅速转化为活性成分泰地唑胺(tr-700),体内药动学参数相似先前采用tpd开展的微生物学及ⅱ期临床研究结果显示,200mg剂量(与150mg泰地唑胺等效)可获得最佳的药动学、安全性及有效性

在h期临床试验中,患者随机接受200、300、400mg每日1次,口服5?7d各剂量组患者对磷酸泰地唑胺均有较好的耐受性,出现不良反应的百分比相似,没有患者因不良软组织肉瘤症状反应退出临床试验,未发现剂量相关的毒性反应研究中也没有发现磷酸泰地唑胺导致的血液学指标异常

人餐后口服磷酸泰地唑胺600mg获得的cmax几何均数以及tma.、中位数较空腹口服时低,但进餐对auc(h无明显影响,auc是决定此类药物疗效的主要pk/pd参数,给药时是否进餐可不予考虑

磷酸泰地唑胺治疗已进人ⅲ期临床试验阶段,establish临床试验方案按美国fda最新要求设计,比较磷酸泰地唑胺与利奈唑胺疗效及安全性

败血症

泰地唑胺对mssa、mrsa、甲氧西林耐药或敏感的凝固酶阴性葡萄球菌、vre、肺炎链球菌、化脓链球菌和无乳链球菌等革兰阳性需氧菌和厌氧革兰阳性杆菌及梭状芽孢杆菌等具有抗菌活性

70多年来抗生素在胸壁深部软组织感染临床及畜牧养殖业广泛应用所形成的选择压力,使细菌在自然条件下需数十亿年才能获得的耐药基因在此期间迅速完成

此外,抗生素选择压力也使一些自发突变形成的耐药菌也被筛选出来以上耐药机制介导的各类耐药菌已使临床抗感染治疗药物选择困难,甚至无药可用

四、泰地唑胺的临床疗效研究

中国感染与化疗杂志2014年9月20日第14卷第5期

(二)耐药性及耐药机制

一、抗革兰阳性菌药物及其耐药机制

多数菌株万古霉素mic>2mg/l,少数16mg/l),其耐药机制是获得vre的耐药基因vana

由于泰地唑胺较利奈唑胺多一d环,该环赋予前者更强的抗菌活性泰地唑胺对临床分离革兰阳性菌的mic90三、泰地唑胺的药动学特性

老年人及青少年接受该药治疗不需调整剂量肝功能轻、中度颈软组织钙化损害人群对该药有良好的耐受性,此类患者接受本品治疗不需调整剂量肾功能异常患者也不需调整剂量

各时间节点磷酸泰地唑胺与利奈唑胺的临床疗效见表5establish-2采用静脉、口服序贯方案,静脉给药至少2d,亦可全程静脉给药;人选12岁以上患者初步研究数据显示,该试验符合fda和ema设定的新抗菌药物疗效评价要求

在大系列ⅲ期临床试验中,磷酸泰地唑胺良好的耐受性得到了进一步证实绝大多数的治疗期不良反应属轻、中度,以恶心、头痛、腹泻多见治疗期胃肠道不良反应发生率磷酸泰地唑胺治疗组较利奈唑胺治疗组低,没有患者出现血小板减少

泰地唑胺与利奈唑胺同属新型化学合成药物——嗯唑烷酮类,为抑菌剂,通过与细菌核糖体50s亚基结合,阻皮肤软组织感染预防控制措施断氨酰基转运核糖核酸与肽酰转移酶中心(ptc)a位点结合,抑制细菌蛋白合成,发挥抗菌作用

两项研究均为随机、双盲、多中心、多国临床试验,患者接受6d磷酸泰地唑胺(200mg每日1次,加4d安慰剂)或10d利奈唑胺(600mg每日2次)这些试验方案既比较治疗早期(48?72h)感染伤口变化,又比较了治疗结束(eot)及疗程后(t0c)这两个传统时间节点的临床疗效

由于tr-701fa的不吸湿性、易保存,目前倾向采用后者作为商品药,ⅲ期absssis临床试验已采用200mg每日1次给药方案,tr-701fa200mg等效164mg泰地唑胺

establish-1临床试验按方案的人排标准人选18岁以上患者666例,约66%患者的原发感染部位分离到病原菌,金葡菌最常见(82.8%);其中mrsa在泰地唑胺组占42.1%,利奈唑胺组占膝盖软组织钙化有效治疗方法43.1%

以上2项临床试验结果表明磷酸泰地唑胺200mg每日1次共6d治疗absssis疗效不亚于利奈唑胺600mg每日2次,共10d;微生物疗效与体外药效学结果相符其中mao-a存在于神经组织、胃肠道、肝脏以及胎盘,主要参与去甲肾上腺素及血清素代谢

二、泰地唑胺的体外抗菌活性

在部分万古霉素敏感mrsa菌株中含有少量(约十万分之一)对万古霉素中介的亚群,此类菌株被称为异质性万古霉素中介金葡菌(hvisa),需采用较为复杂的菌群分析曲线下面积法(pap-auc)才能检出

近年美国fda根据临床试验结果,批准5种用于治疗sssis的药物:利奈唑胺、达托霉素、替加环素、特拉万星(telavancin)和头抱洛林(ceftaroline)

目前已知肠球菌属万古软组织点状钙化影霉素耐药基因有9种(vana、vanb、vanc、vand、vane、vang、vanl、vanm和vann),13株临床分离的万古霉素耐药金葡菌(vrsa)均为vana型,这些vrsa菌株对头孢洛林、达托霉素、利奈唑胺、米诺环素和甲氧苄啶-磺胺甲嗯唑敏感,但利奈唑胺和达托霉素耐药株已有报道,相关机制见表2

后续的i期临床试验结果也表明磷酸泰地唑胺不会导致与假麻黄碱或酪胺相关的血压升高,而利奈唑胺则有此作用中枢神经系统血清素水平过高会导致一系列中度,甚至危及生命的临床症状小鼠接受相当于30倍人体治疗剂量的磷酸泰地唑胺时没有出现血清素反应

五、磷酸泰地唑胺的安全性

由于源自微生物的抗生素在自然界中都可能存在相应的耐药基因软组织感染鉴别诊断,细菌可在抗生素选择压力下获取此类基因,形成耐药菌研发全新结构的化学合成药物,可减少耐药性形成

健康志愿者空腹单剂口服200mg磷酸泰地唑胺后生物利用度可达91%(90%ci87%?96%),峰浓度(cmax)(2士0.4)mg/l;达峰时间(tmax)1?4h,平均3h; auc(0‐∞)(25.4士4.6)mg?h/l;口服清除率(cl/f)(6.08士1.08)l/h;表观分布容积(vz/f)(95.7士23.5)l;半衰期(11.2士3.6)h,是利奈唑胺半衰期的2倍,因此可采用较方便的每日1次给药方案

近期发表的establish-1是比较两种口服治疗absssi的试验结果,establish-2则是比较两者静脉、口服序贯方案的试验结果

体外药效学研究显示,泰地唑胺的药敏试验可采用标准稀释法或纸片扩散法测定,clsi推荐的标准软组织钙化原因菌株质控范围见表3

心内膜炎

因此,2006年clsi已将万古霉素敏感的判断标准下调至2mg/l万古霉素中介金葡菌(visa,mic4?8mg/l)已有报道,此类细菌大多有万古霉素暴露史,通过细胞壁增厚导致耐药,visa菌株常伴达托霉素mic升高

万古霉素曾被认为是抗革兰阳性菌感染的“最后防线”,是治疗mrsa感染的主要药物,但对于万古霉素mic>1mg/l的菌株,由于常规给药方案所能达到的万古霉素谷浓度15?20mg/l,不能达到目标auc/mic比值以确保疗效,而增加万古霉素剂量易导致肾脏损害,因此需选用其他治疗药物,例如对非重症mrsa感染者可根据药敏结果选用甲氧苄啶-磺胺甲嗯唑

口服磷酸泰地唑胺在小肠黏膜刷状缘脱磷酸后被肠道皮肤软组织感染用什么药黏膜上皮细胞迅速吸收,0min内即可在血浆中测定活性成分,因此超过治疗剂量的药物可导致体内磷酸酶饱和,生物利用度下降;药物在人体内分布广泛,血浆、肌肉、脂肪组织间液、肺泡上皮衬液及巨噬细胞中均有较高药物浓度;药物对细胞色素p450酶无诱导或抑制作用;主要以硫酸盐形式通过排泄,少量以泰地唑胺或其磷酸盐形式经尿液排泄

克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲嗯唑、多西环素及米诺环素等口服抗菌药物可用于ca-mrsa所致急性细菌性皮肤软组织感染(absssis)的经验治疗,经验治疗需同时覆盖ca-mrsa和β溶血链球菌时,甲氧苄啶-磺胺甲嗯唑及四环素类药物需与卩内酰胺类抗生素联用;克林霉素可单用于此类感染,但需通过d试验测定细软组织增生症状菌是否具有可诱导性克林霉素耐药,因而可能导致治疗失败

(一)抗革兰阳性菌感染治疗

早期的体外研究结果显示,泰地唑胺与利奈唑胺均有较弱且可逆的ma0抑制活性,但前药磷酸泰地唑胺由于其磷酸基团掩盖了c5羟基,对mao不具有抑制活性

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皮肤软组织感染

关键词:

磷酸泰地唑胺治疗组有4.5%患者在治疗期出现丙氨酸转氨酶水平升高,利奈唑胺治疗组为3.5%,没有患者因肝酶改变而退出每日200mg静脉滴注3d,未发现明显的局部疼痛、充血、肿胀、硬结皮肤软组织感染吃什么药或静脉硬化,静脉给药的耐受性与安慰剂相当

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mrsa对万古霉素耐药性的形成历时40余年研究显示,万古霉素对金黄色葡萄球菌(金葡菌)的mic缓慢上升,2000—2004年万古霉素mic>1mg/l的菌株已由21.1%上升至71.2%,此现象称为“mic漂移(miccreep)”万古霉素治疗此类细菌感染常常失败

环境中产生抗生素的微生物通常都携带相应的耐药基因,以保护自身免遭杀灭这些耐药基因在抗生素临床应用之前已在自然界中长期存在,有学者在2.5万?3万年前的永冻层中发现了β内酰胺类、四环素类及糖肽类耐药基因